人的腫瘤組織是一個動態(tài)的進化體，但腫瘤進化的細胞學機制并不清楚。來自軍事醫(yī)學科學院生物工程研究所的孫強博士通過與美國紐約紀念斯隆-凱特琳癌癥研究中心的Michael Overholtzer博士合作研究，發(fā)現(xiàn)細胞自食（cell cannibalism）的一種機制——entosis能夠介導腫瘤細胞間發(fā)生競爭（cell competition），清除良性細胞克隆，保留惡性細胞克隆，從而促進克隆選擇和腫瘤進化。

很長時間以來，病理學家們在多種人腫瘤組織中都發(fā)現(xiàn)一種很獨特的細胞結(jié)構(gòu)，就是一個形態(tài)上沒有明顯異常的活細胞存在于另外一個細胞中（Cell-in-cell structure），這種現(xiàn)象被稱為“細胞自食”（Cell Cannibalism），即“細胞吃細胞”的現(xiàn)象。

與我們熟知的吞噬（Phagocytosis）不同的是，“細胞自食”情況下，被吞入的是一個活細胞，執(zhí)行吞入功能的細胞一般是腫瘤細胞。而吞噬情況下，被吞入細胞是死細胞，執(zhí)行吞入功能的一般是各種巨噬細胞。“細胞自食”有別于目前人們廣為熟知的細胞自噬（Autophagy），自噬過程中，細胞包裹清除的是細胞漿的物質(zhì)（包括變性的細胞器，蛋白等），其特點是所有事件發(fā)生在一個細胞內(nèi)部。

根據(jù)被吞入與吞入細胞的相對身份，腫瘤組織中細胞自食大體可以分為兩種：同種自食（homotypic cannibal）和異種自食（heterotypic cannibal）。異種自食是指腫瘤細胞“吞入”非腫瘤細胞，目前報道的非腫瘤細胞包括紅細胞、NK細胞、T細胞、嗜中性粒細胞等造血系來源的細胞，該種現(xiàn)象有時也被稱為Emperipolesis [4]；同種自食則是指一個腫瘤細胞吞入相鄰的腫瘤細胞。這種現(xiàn)象在包括乳腺癌、胰腺癌、肺癌、膀胱以及肝癌等多種上皮來源的腫瘤中都有報道。雖然細胞自食現(xiàn)象在文獻中被報道了一個多世紀[1]，但腫瘤細胞自食的生物學意義一直爭論不清。

孫強博士等人的研究發(fā)現(xiàn)，細胞自食的一種機制——Entosis實際上是一種腫瘤細胞間競爭（Cell competition）機制，通過該機制，具有特定促癌突變的惡性腫瘤細胞能夠不斷“吞入”并殺死正常細胞或良性腫瘤細胞，從而促使腫瘤組織中惡性細胞克隆得以保留和擴增（clonal selection），腫瘤不斷惡性演化。有趣的是抑癌基因E-cadherin能夠介導這一競爭性行為的發(fā)生，加速腫瘤細胞群體內(nèi)部的淘汰過程，其結(jié)果是暫時性的減緩腫瘤組織的生長。

而細胞內(nèi)的相對Rho GTPase活性是調(diào)控這種選擇性清除行為的關(guān)鍵因素，研究發(fā)現(xiàn)相對于正常細胞或者良性腫瘤細胞而言，惡性腫瘤細胞具有較低的Rho GTPase活性，因此細胞表面剛性（stiffness）較弱，容易變形并且吞入Rho GTPase活性較高的正常細胞或良性腫瘤細胞。一些致癌突變?nèi)?/span>KrasV12能夠通過抑制Rho GTPase活性賦予惡性腫瘤細胞競爭中的“贏家”身份。

這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了促進人類腫瘤惡化的一種全新細胞學機制，同時也回答了長期以來人們對于細胞自食在腫瘤中生物學功能的爭論。此外，研究結(jié)果更新了人們對于癌基因以及抑癌基因功能和作用方式的傳統(tǒng)認識，為腫瘤的研究以及臨床治療提供了新視角、新思路。