中樞神經(jīng)系統(tǒng)毛細(xì)血管的內(nèi)壁上有一層特殊的細(xì)胞，它們被稱為血腦屏障。這個(gè)屏障嚴(yán)格控制著進(jìn)出大腦的大分子，允許大腦攝取營養(yǎng)物質(zhì)和氧同時(shí)排出廢棄物。血腦屏障是大腦抵御病原體和毒性物質(zhì)的天然機(jī)制，不過藥物分子也因此很難進(jìn)入大腦，這個(gè)問題一直是治療腦部疾病的最大挑戰(zhàn)之一。

之前人們嘗試了許多跨越血腦屏障的方法，比如利用納米顆粒攜帶藥物，通過導(dǎo)管直接將藥物送入大腦，或者用超聲脈沖將微泡推進(jìn)大腦。然而，這些方法都沒能廣泛應(yīng)用到疾病治療中。

美國知名生物技術(shù)公司Genentech的神經(jīng)生物學(xué)家Ryan Watts帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，嘗試?yán)棉D(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin）突破血腦屏障，這種蛋白位于血管表面負(fù)責(zé)將鐵轉(zhuǎn)運(yùn)到大腦中。研究團(tuán)隊(duì)構(gòu)建了一個(gè)特殊的抗體，它的一端能松散結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白并由此進(jìn)入大腦。之后，抗體的另一端會(huì)靶標(biāo)BACE1（β-secretase 1），一種生產(chǎn)β淀粉樣蛋白的酶。這個(gè)抗體與BACE1的結(jié)合比轉(zhuǎn)鐵蛋白更加緊密，被拉入大腦之后它會(huì)關(guān)閉BACE1，阻止β淀粉樣蛋白的生產(chǎn)。

Genentech早在2011年就曾測試過這個(gè)抗體，當(dāng)時(shí)的結(jié)果非常理想。在表達(dá)人類BACE1的小鼠中，注射一次抗體就將腦部的淀粉樣蛋白濃度減少了47%。但這一項(xiàng)目在2013年遭遇了挫折，研究人員發(fā)現(xiàn)這個(gè)抗體會(huì)攻擊未成熟的紅細(xì)胞，可能對人體有害。

現(xiàn)在，研究團(tuán)隊(duì)的最新成果登上了本期Science Translational Medicine雜志的封面。他們調(diào)整了抗體與轉(zhuǎn)鐵蛋白的結(jié)合強(qiáng)度，并對小鼠和食蟹猴（Macaca fascicularis）進(jìn)行了測試。研究顯示，這種抗體能夠在動(dòng)物腦部擴(kuò)散，將β淀粉樣蛋白減少50%以上，而且抗體并未影響猴子的血細(xì)胞。不過，猴子不會(huì)像人類那樣發(fā)病或出現(xiàn)淀粉樣蛋白斑塊，因此這種抗體能否緩解靈長類動(dòng)物的癥狀還有待確認(rèn)。

“這一個(gè)非常巧妙的辦法，”美國西北大學(xué)的分子生物學(xué)家Robert Vassar評論道。抗體與轉(zhuǎn)鐵蛋白的結(jié)合既不能太緊也不能太松，這一點(diǎn)非常關(guān)鍵。

BACE1是治療阿爾茨海默癥的熱點(diǎn)靶標(biāo)，包括默克、禮來和阿斯利康在內(nèi)的制藥公司都在研發(fā)靶標(biāo)這個(gè)酶的小分子藥物，許多已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段?？贵w的優(yōu)勢在于對肝臟等器官的毒性比小分子藥物低，Vassar說。

Watts的研究團(tuán)隊(duì)正在進(jìn)一步完善抗體的質(zhì)量，以便開展臨床試驗(yàn)。Watts補(bǔ)充道，這項(xiàng)研究說明結(jié)合轉(zhuǎn)鐵蛋白的抗體能夠安全進(jìn)入大腦。人們可以用這種抗體攜帶其他藥物，比如靶標(biāo)淀粉樣蛋白本身的抗體crenezumab。這類藥物目前在臨床試驗(yàn)中的給藥濃度很高，而轉(zhuǎn)鐵蛋白抗體能大大提高它們的效率和安全性。