當科學家們調查“為什么有些人容易肥胖，而有些人瘦”的分子基礎時，他們發(fā)現(xiàn)，保持體重，要比“攝入卡路里，消耗卡路里“這句古諺語復雜得多。

目前，由賓夕法尼亞大學獸醫(yī)學院Kendra K. Bence帶領的一個研究小組，發(fā)現(xiàn)了已知體重調節(jié)因子之間的關系，為肥胖和代謝性疾病指出了可能的治療方法。

他們的工作也提出了有趣的線索，表明這些相同的分子通路可能在學習、甚至在某些形式的腦癌中，發(fā)揮作用。

相關研究結果發(fā)表在最近的《Journal of Biological Chemistry》雜志，賓夕法尼亞大學獸醫(yī)學院動物生物學系的副教授Bence，是本文的資深作者。她的合作者包括第一作者、神經科學博士生Ceren Ozek和賓夕法尼亞大學藝術與科學學院心理學系Harvey J. Grill教授。賓夕法尼亞大學研究人員與南加州大學的Scott E. Kanoski、印第安納大學的Zhong-Yin Zhang共同合作。

Bence及其同事之前的研究顯示，酶類蛋白質——酪氨酸磷酸酶1B（PTP1B）在對體重的調節(jié)過程中發(fā)揮重要作用。他們表明，PTP1B可抵制激素瘦素的作用，這種激素是由脂肪細胞產生并抑制食欲。當小鼠被處理缺乏PTP1B時，即使它們可以獲得無限的高脂肪飲食，它們仍然很瘦。

然而，其他的研究表明，缺乏瘦素和PTP1B的小鼠，比僅缺乏瘦素的小鼠更瘦。

Bence說：“這讓我們感到困擾，因為很明顯，這個磷酸酶還有其他靶點，不僅僅是瘦素信號。”

這引發(fā)了對于這些理論性靶點的搜尋。研究小組知道，PTP1B與識別特定氨基酸序列有密切關系。用這個序列尋找其他蛋白質，他們找到了原肌球蛋白受體激酶B（TrkB）——大腦中結合腦源性神經營養(yǎng)因子（BDNF）的一個受體。

Bence說：“這很有趣，因為BDNF基因突變，已被接二連三的研究發(fā)現(xiàn)與人類身體質量指數(shù)密切相關。”

為了弄清是否PTP1B確實作用于TrkB，研究人員首先在培養(yǎng)的神經元細胞中進行了一系列實驗。他們發(fā)現(xiàn)，增強PTP1B的表達可抑制BDNF和TrkB活性。相反，抑制PTP1B的活性，可增強BDNF-TrkB信號通路的活性。研究人員還利用生化試驗，來證實PTP1B與TrkB相互作用。

轉到小鼠，Bence、Grill及同事用一劑量的BDNF飼養(yǎng)動物，使其大腦中缺乏PTP1B，在小鼠中，這個舉動可降低食欲。缺乏PTP1B并沒有改變這個事實。但是這些小鼠與正常小鼠的一個重要區(qū)別是：它們的核心溫度。在接受一劑量的BDNF后，這些轉基因小鼠比正常小鼠有更高的核心溫度，這種效果與能量消耗增加——卡路里消耗——有關，從而引起體重減輕。

Bence說：“這是第一次有人在活體內將PTP1B與BDNF和TrkB聯(lián)系起來。而且我們有趣地看到，對體重調節(jié)的效果，似乎是通過影響核心溫度，而不是食物消耗。”

最后，因為BDNF已知可支持腦細胞的生長和存活，研究小組檢測了PTP1B是否對這個功能有影響。抑制培養(yǎng)神經母細胞中的PTP1B，可增加神經突（neurites）的生長，神經突是大腦成熟和發(fā)育的一個潛在指標。

Bence說：“這為我們的調查研究，開啟了非常有趣的新途徑。因為Trk受體在神經發(fā)育過程中是非常重要的，特別是出生之前和之后。有可能是，在大腦發(fā)育的關鍵時期，PTP1B和BDNF在大腦調節(jié)體重的能力編程中發(fā)揮作用。”

更重要的是，因為BDNF已知在腦功能中發(fā)揮更廣泛的作用，這些結果表明，PTP1B也可能影響的不單單是肥胖和代謝。例如，Trk受體，在神經母細胞瘤（通常會影響孩子的一種神經細胞癌）中是過多的。

她說：“對我來說，最令人興奮的事情是，‘PTP1B對所有Trk受體的調控作用’這一新的研究領域。”這個領域，可能包括對受體在神經發(fā)生、學習和記憶、甚至神經母細胞瘤中的作用進行調查。