小鼠和人類共有很多顯而易見的特征，他們的共同點(diǎn)包括端粒——染色體的保護(hù)末端。但是近年來，一個(gè)特定蛋白質(zhì)——Rap1在端粒中的作用，一直困擾著科學(xué)家們。

最近，洛克菲勒大學(xué)的一項(xiàng)新研究，解決了關(guān)于Rap1蛋白的這一困擾。Rap1蛋白是“shelterin”的一個(gè)組成部分，shelterin是保衛(wèi)人端粒的蛋白復(fù)合體，可結(jié)合端粒來幫助保護(hù)和維持它們，使它們能夠履行其保護(hù)功能。以前，對(duì)于Rap1在小鼠和人類中所起作用的研究，得出了矛盾的結(jié)果。在人類細(xì)胞中，Rap1似乎是至關(guān)重要的，而小鼠Rap1似乎只扮演一個(gè)次要角色?？紤]到小鼠和人類在進(jìn)化上的密切關(guān)系——都是哺乳動(dòng)物，這種差異很難解釋。

Titia de Lange教授細(xì)胞生物學(xué)和遺傳學(xué)實(shí)驗(yàn)室的新研究，得出了一個(gè)解釋：以往的研究都是錯(cuò)誤的。事實(shí)證明，Rap1對(duì)人類端粒幾乎沒有保護(hù)功能。相關(guān)研究結(jié)果，發(fā)表在2014年11月6日的《Cell Reports》，反駁了過去十年來的大量研究結(jié)果。

de Lange說：“似乎不太可能的是，Rap1的作用，在小鼠和人類之間變化如此之大，現(xiàn)在我們知道并非如此。人類Rap1實(shí)際上很像小鼠的。但是這引發(fā)了另一個(gè)問題，因?yàn)?/span>Rap1的進(jìn)化譜系可追溯到芽殖酵母。如果Rap1不保護(hù)端粒，為什么進(jìn)化將其維持在小鼠和人類中？”

端粒是DNA蛋白質(zhì)復(fù)合物，當(dāng)shelterin結(jié)合特定的DNA重復(fù)序列時(shí)形成，保護(hù)染色體的完整性。不正常的端粒與癌癥和衰老有關(guān)，因此，端粒的適當(dāng)維護(hù)是必要的，這意味著要保持它們的長度。Shelterin幫助調(diào)節(jié)端粒長度，也保護(hù)它們免于誤導(dǎo)的細(xì)胞過程，包括錯(cuò)誤的DNA修復(fù)努力——可能導(dǎo)致災(zāi)難性的后果。

Rap1是人類和小鼠6個(gè)shelterin組件中的一個(gè)，是進(jìn)化已經(jīng)維持很長時(shí)間的一個(gè)，一直追溯到酵母和單細(xì)胞寄生蟲（錐蟲）。這項(xiàng)研究開始于大約十年前，表明人的端粒Rap1對(duì)于端粒功能很重要。Rap1被證明參與控制端粒的長度，并能阻止將端粒融合在一起的一個(gè)修復(fù)過程，這將最終導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。

同時(shí)，在研究中，小鼠中的Rap1被滅活，不僅產(chǎn)生明顯的正常細(xì)胞，也產(chǎn)生明顯正常的小鼠，所以明顯錯(cuò)誤的DNA修復(fù)不會(huì)將染色體融合在一起。此外，沒有檢測(cè)到小鼠端粒長度的變化。然而，因?yàn)樾∈缶哂斜热祟惛L的端粒，因此很難察覺到微妙的變化。

對(duì)人和小鼠雙方差異的研究，包括來自de Lange實(shí)驗(yàn)室的研究。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，Rap1并不需要阻止小鼠中的端粒融合，實(shí)驗(yàn)室的一名研究生Shaheen Kabir，開始調(diào)查在人類中滅活Rap1的相悖報(bào)告。為此，她通過使用一種位點(diǎn)特異性核酸酶（稱為TALEN，一種特殊的酶，設(shè)計(jì)用來切割特定位置的DNA），擾亂了Rap1的編碼基因。

Kabir說：“我們積累了很多負(fù)面數(shù)據(jù)，尋找將人類端粒Rap1去除所產(chǎn)生的影響。我們沒有觀察到融合，端粒長度的變化不明顯，DNA損傷信號(hào)沒有打開，等等。”

在考慮“什么可能解釋目前結(jié)果和以往研究之間的差異”時(shí)，Kabir和de Lange認(rèn)為，一些研究所用的技術(shù)可能產(chǎn)生很難解釋的結(jié)果，而其他人使用的人工系統(tǒng)，可能無法準(zhǔn)確地呈現(xiàn)一個(gè)細(xì)胞的正常情況。

Kabir說：“雖然我們不能排除這樣一種可能性，即Rap1有一種冗余功能，與其他shelterin組件重疊，最有可能的是，Rap1必須承擔(dān)一些其他的無關(guān)角色。否則，為什么會(huì)有如此強(qiáng)的保守性？”

其他功能的證據(jù)已經(jīng)存在：Rap1首先被確定為shelterin的一個(gè)組件，但是作為一種打開或關(guān)閉基因的蛋白質(zhì)。事實(shí)上，在哺乳動(dòng)物細(xì)胞中進(jìn)行的研究表明，它對(duì)體重和代謝相關(guān)的基因有很強(qiáng)的影響。使用三種不同類型的細(xì)胞，Kabir在這些細(xì)胞系中比較了具有和不具有Rap1的細(xì)胞之間的基因表達(dá)譜。她發(fā)現(xiàn)大多數(shù)基因表達(dá)水平有很大的變化，其特性的變化取決于細(xì)胞系。

de Lange說：“Rap1可能只在保護(hù)哺乳動(dòng)物端粒中發(fā)揮一個(gè)小角色，但是似乎進(jìn)化將其保持為一個(gè)無關(guān)、但重要的原因：作為調(diào)節(jié)許多基因表達(dá)的一個(gè)因子。”