關(guān)于癌癥，遺傳學(xué)分析告訴了我們?cè)S多分子機(jī)制，但是越來越多的研究表明，在癌癥干細(xì)胞促進(jìn)腫瘤生長的同時(shí)，癌細(xì)胞也表現(xiàn)出正常組織的特征。近期來自加拿大多倫多大學(xué)的兩位學(xué)者發(fā)表了題為“Evolution of the Cancer Stem Cell Model”的綜述，試圖通過分析癌癥干細(xì)胞模型的更替，提出能整合癌癥干細(xì)胞和癌癥遺傳數(shù)據(jù)的一種新方法，指導(dǎo)未來研究的方向。

 

這一研究成果公布在Cell Stem Cell雜志上。

 

癌干細(xì)胞是指具有干細(xì)胞性質(zhì)的癌細(xì)胞，有“自我復(fù)制”以及“多細(xì)胞分化”等能力。這類細(xì)胞被認(rèn)為有形成腫瘤乃至發(fā)展成癌癥的潛力。1994年，多倫多大學(xué)的分子生物學(xué)家John Dick在做實(shí)驗(yàn)的時(shí)候發(fā)現(xiàn)，并不是所有的癌癥干細(xì)胞都是經(jīng)歷相同的步驟發(fā)展而來的。尤其是，只有小部分的具有自我更新能力的白血病細(xì)胞能發(fā)展成腫瘤，因此John Dick將這些能發(fā)育成腫瘤的變異細(xì)胞稱為癌癥干細(xì)胞（Cancer Stem Cells，CSCs）。

 

在這篇文章中，作者認(rèn)為雖然我們常常用互斥模型（mutually exclusive models，生物通譯）來描述腫瘤的異質(zhì)性，但是考慮到遺傳多樣性和非遺傳因素對(duì)腫瘤異質(zhì)性的影響，因此建議可以統(tǒng)一癌癥遺傳和癌癥干細(xì)胞模型。在這里研究人員提出了一種新方法，整合癌癥干細(xì)胞和癌癥遺傳數(shù)據(jù)，用以解釋過去所獲得的發(fā)現(xiàn)，以及指導(dǎo)未來的研究。

 

癌癥干細(xì)胞模型

 

癌癥異質(zhì)性是惡性腫瘤重要特征之一，這種異質(zhì)性可以表現(xiàn)在腫瘤分化水平及腫瘤功能水平上，出現(xiàn)異質(zhì)性的抗原表達(dá)或出現(xiàn)不同生物特性細(xì)胞亞群。這種腫瘤異質(zhì)性特性往往給腫瘤的研究和治療帶來極大的困難。

 

此前提出的克隆進(jìn)化（clonal evolution）模型認(rèn)為，腫瘤起源于正常細(xì)胞，這些細(xì)胞突變并產(chǎn)生了異常的后代，而后代細(xì)胞又發(fā)生突變，形成大量的變異癌細(xì)胞。

 

而癌癥干細(xì)胞假說則認(rèn)為，腫瘤是被一個(gè)單一的、成體干細(xì)胞異常型所引發(fā)和驅(qū)動(dòng)。而且，正常干細(xì)胞功能必須的幾個(gè)途徑和基因在癌細(xì)胞中被活化，在腫瘤形成過程中起到關(guān)鍵作用。極個(gè)別能促進(jìn)癌癥形成的自我更新干細(xì)胞很難被殺死，并且它們頑強(qiáng)的生命力可以解釋為什么腫瘤常常在成功治療后仍然會(huì)復(fù)發(fā)。

 

前者模型認(rèn)為微環(huán)境選擇壓力導(dǎo)致了連續(xù)突變的積累，出現(xiàn)了腫瘤，后者則表明具有相同遺傳背景的癌細(xì)胞能根據(jù)其致癌潛力，分層組織，癌癥干細(xì)胞位于這一層級(jí)的頂端，具有腫瘤起始和擴(kuò)散的能力。

 

后面這種模型的一大特點(diǎn)就是其明顯的單向性，即癌癥干細(xì)胞進(jìn)行對(duì)稱分裂，來補(bǔ)充干細(xì)胞池，也進(jìn)行不對(duì)稱分裂，產(chǎn)生具有低致癌性的子細(xì)胞（非癌癥干細(xì)胞）。

 

然而不斷出現(xiàn)的研究新成果又提出了一種新型致癌性模型，就是在非癌癥干細(xì)胞和癌癥干細(xì)胞之間存在相當(dāng)大的可塑性，如非癌癥干細(xì)胞可以重新恢復(fù)癌癥干細(xì)胞的表型。這些發(fā)現(xiàn)表明，一些腫瘤可能就遵循著可塑性癌癥干細(xì)胞模型，可以進(jìn)行雙向轉(zhuǎn)換，這很常見，也是致癌性的重要組成部分。

 

培育癌癥干細(xì)胞

 

一些科學(xué)家們描述他們成功地鑒別出了兩種新化合物，當(dāng)體外培育白血病干細(xì)胞時(shí)這兩種化合物能夠在培養(yǎng)物中維持這些細(xì)胞。

 

干細(xì)胞定位在骨髓中負(fù)責(zé)生成血細(xì)胞。不幸的是，當(dāng)細(xì)胞發(fā)生突變將自身轉(zhuǎn)變?yōu)閻盒园籽〖?xì)胞時(shí)，這些細(xì)胞異常調(diào)控往往會(huì)造成災(zāi)難性的的后果，導(dǎo)致血細(xì)胞異常增殖并形成白血病。由于特別抵抗癌癥治療，白血病干細(xì)胞也是患者疾病復(fù)發(fā)的可能原因之一。

 

在此之前，體外培育干細(xì)胞并維持其完整性是一個(gè)重大的障礙，因?yàn)樗鼈儠?huì)很快地喪失癌癥干細(xì)胞特性。因此，很難有效地研究白血病致病細(xì)胞的增殖。

 

為了解決這一難題，研究小組對(duì)從魁北克白血病細(xì)胞銀行獲得的、來自急性髓性白血病患者的白血病干細(xì)胞進(jìn)行了研究。在利用不同的化合物進(jìn)行過數(shù)以千計(jì)的測試之后，他們鑒別出了兩種新型的化合物，當(dāng)將它們添加到培養(yǎng)基中時(shí)，能夠讓功能性的人類白血病干細(xì)胞在體外至少存活7天。

 

癌癥干細(xì)胞與微環(huán)境

 

在上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT）過程中，組織內(nèi)部彼此粘附的上皮細(xì)胞，會(huì)轉(zhuǎn)變成為具有較強(qiáng)遷移能力的間充質(zhì)細(xì)胞。EMT對(duì)于胚胎發(fā)育是有益的，細(xì)胞通過EMT在胚胎中遷移并建立特化的組織。不過近年來人們發(fā)現(xiàn)，EMT也在癌癥中起到了關(guān)鍵性的作用。EMT能將間充質(zhì)細(xì)胞的特性賦予癌細(xì)胞，允許它們進(jìn)入癌癥干細(xì)胞（CSC）狀態(tài)。

 

一組研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)的單核/巨噬細(xì)胞細(xì)胞（TAM）通過鄰分泌（juxtacrine)信號(hào)傳導(dǎo)，參與了癌癥干細(xì)胞巢（CSC niche）的建立。

 

EMT程序會(huì)上調(diào)CD90（也稱為Thy1）和EphA4的表達(dá)。這兩種蛋白能夠直接結(jié)合癌細(xì)胞上的相應(yīng)受體，介導(dǎo)CSC和TAM的相互作用。癌細(xì)胞上的EphA4受體隨即做出應(yīng)答，激活Src和NF-κB。NF-κB誘導(dǎo)癌癥干細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，來維持其干細(xì)胞狀態(tài)。事實(shí)上，摻入巨噬細(xì)胞的確可以促進(jìn)癌細(xì)胞的CSC活性。