黑色素瘤是一種由皮膚和其他器官黑素細(xì)胞產(chǎn)生的腫瘤，表現(xiàn)為色素性皮損在數(shù)月或數(shù)年中發(fā)生明顯改變。臨床癥狀包括出血、瘙癢、壓痛、潰瘍等，其惡性程度高，轉(zhuǎn)移發(fā)生早，死亡率高（延伸閱讀：Nature闡析黑色素瘤遷移機(jī)制）。全球每年有數(shù)以萬(wàn)計(jì)的人罹患這種疾病，其發(fā)病率攀升的速度比所有其他類型的實(shí)體瘤都要快。

 

最新一期（11月19日）的Nature雜志以“Outlook: Melanoma”為題，以九篇文章的形式專題介紹了有關(guān)黑色素瘤的發(fā)病率、風(fēng)險(xiǎn)因子、預(yù)防、早期篩查、治療藥物及防曬藥丸的研發(fā)等等相關(guān)內(nèi)容。

 

風(fēng)險(xiǎn)因子：紫外線輻射之謎

 

盡管人們認(rèn)為黑色素瘤通常是由于過(guò)多的太陽(yáng)紫外線照射引起。但日曬和黑色素瘤之間的關(guān)聯(lián)并不像看起來(lái)那樣簡(jiǎn)單。暴露的形式可能與照到皮膚上的紫外線輻射的總量一樣重要。暴露于陽(yáng)光下的時(shí)間和形式可以改變?nèi)藗冾净己谏亓龅臋C(jī)會(huì)。

 

有研究顯示，一些戶外工作的人員甚至比室內(nèi)工作的人具有更低的黑色素瘤風(fēng)險(xiǎn)。而最大的風(fēng)險(xiǎn)似乎是來(lái)自于間歇的日光照射和曬傷，以及使用日光浴浴床。研究人員仍在試圖找出其背后的原因。一種觀點(diǎn)認(rèn)為，皮膚持續(xù)暴露于陽(yáng)光下會(huì)產(chǎn)生適應(yīng)，而能夠更好地修復(fù)紫外線輻射引起的DNA損傷。而另一種觀點(diǎn)認(rèn)為黑色素生成增加有可能形成了一個(gè)對(duì)抗有害射線的防護(hù)罩。此外，還有一些研究顯示黑色素瘤與包括PCB在內(nèi)的有機(jī)氯化物、重金屬、藥物及其他的環(huán)境因素有關(guān)。

 

靶向性治療

 

根據(jù)患者的遺傳組成量身定制的靶向性療法已成為了治療晚期黑色素瘤的基石。還有一些通過(guò)靶向免疫系統(tǒng)，增強(qiáng)其清除癌細(xì)胞能力的藥物也已進(jìn)入到臨床。曾經(jīng)對(duì)可獲得的數(shù)量有限的幾種藥物無(wú)反應(yīng)的患者，現(xiàn)在顯示出強(qiáng)有力的、持久的反應(yīng)。

 

多年來(lái)，臨床醫(yī)生都是根據(jù)癌癥形成的器官來(lái)對(duì)其進(jìn)行治療，或是采用化學(xué)藥物殺死快速增殖的細(xì)胞來(lái)對(duì)癌癥發(fā)動(dòng)攻擊。但后來(lái)研究人員開(kāi)始發(fā)現(xiàn)了將正常細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞的遺傳突變。這些研究發(fā)現(xiàn)揭示出了一些突變蛋白，采用新藥來(lái)阻斷它們腫瘤科醫(yī)生可以選擇性地靶向黑色素瘤。

 

BRAF是研究人員發(fā)現(xiàn)的黑色素瘤的一個(gè)重要弱點(diǎn)。大約三分之二的黑色素瘤BRAF蛋白編碼基因均發(fā)生了微小的改變。當(dāng)前獲得批準(zhǔn)的BRAF靶向性藥物包括有維羅非尼（Vemurafenib）、達(dá)拉菲尼（dabrafenib）等。而確定了MAPK信號(hào)通路激活是BRAF抑制劑耐藥的主要原因后，MEK抑制劑如曲美替尼（Trametinib）成為了晚期黑色素瘤治療的第二個(gè)主力藥物。除了BRAF之外，突變的NRAS和eIF4F也是驅(qū)動(dòng)黑色素瘤發(fā)展及耐藥的重要因子。

 

而免疫治療方面的策略則包括有采用如ipilimumab等檢查點(diǎn)抑制劑阻斷CTLA-4蛋白的作用來(lái)松開(kāi)免疫系統(tǒng)T細(xì)胞剎車?；蚴遣捎?span lang="EN-US">PD-L1和PD-1的靶向藥物來(lái)消除癌細(xì)胞的免疫逃逸等。

 

自2011年以來(lái)，美國(guó)食品和藥物管理局（FDA）已批準(zhǔn)了7個(gè)針對(duì)晚期黑色素瘤的治療藥物。此外，還有數(shù)十種療法進(jìn)入到了臨床試驗(yàn)階段。

 

防曬藥丸：懶惰日光浴者的美夢(mèng)

 

無(wú)需給自己反復(fù)厚厚地涂抹乳液，服用具有所有防曬保護(hù)性能的藥丸聽(tīng)起來(lái)就像是懶惰的日光浴者的一個(gè)美夢(mèng)。對(duì)于他們來(lái)說(shuō)這或許并不是什么很好的消息：目前幾乎還沒(méi)有證據(jù)表明任何藥物能夠提供充分的日曬防護(hù)。

 

黑色素瘤的預(yù)防：他山之石，可以攻玉

 

盡管眾所周知導(dǎo)致黑色素瘤的原因，奇怪的是發(fā)病率仍在不斷攀升。盡管人們擁有了一些預(yù)防這一疾病的工具，但卻不總是使用它們，很少人會(huì)采取行動(dòng)來(lái)降低他們的風(fēng)險(xiǎn)。澳大利亞是黑素瘤發(fā)病率最高的國(guó)家，現(xiàn)在已經(jīng)慢慢控制了這一疾病，其有可能有一些經(jīng)驗(yàn)可以傳授到世界上其他的地方。

 

eyn-ș�t�t;font-family:宋體;mso-ascii-theme-font:minor-fareast; mso-fareast-font-family:宋體;mso-fareast-theme-font:minor-fareast;mso-hansi-theme-font: minor-fareast>癌癥干細(xì)胞與微環(huán)境

 

 

在上皮-間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化（EMT）過(guò)程中，組織內(nèi)部彼此粘附的上皮細(xì)胞，會(huì)轉(zhuǎn)變成為具有較強(qiáng)遷移能力的間充質(zhì)細(xì)胞。EMT對(duì)于胚胎發(fā)育是有益的，細(xì)胞通過(guò)EMT在胚胎中遷移并建立特化的組織。不過(guò)近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)，EMT也在癌癥中起到了關(guān)鍵性的作用。EMT能將間充質(zhì)細(xì)胞的特性賦予癌細(xì)胞，允許它們進(jìn)入癌癥干細(xì)胞（CSC）狀態(tài)。

 

一組研究人員發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)的單核/巨噬細(xì)胞細(xì)胞（TAM）通過(guò)鄰分泌（juxtacrine)信號(hào)傳導(dǎo)，參與了癌癥干細(xì)胞巢（CSC niche）的建立。

 

EMT程序會(huì)上調(diào)CD90（也稱為Thy1）和EphA4的表達(dá)。這兩種蛋白能夠直接結(jié)合癌細(xì)胞上的相應(yīng)受體，介導(dǎo)CSC和TAM的相互作用。癌細(xì)胞上的EphA4受體隨即做出應(yīng)答，激活Src和NF-κB。NF-κB誘導(dǎo)癌癥干細(xì)胞分泌多種細(xì)胞因子，來(lái)維持其干細(xì)胞狀態(tài)。事實(shí)上，摻入巨噬細(xì)胞的確可以促進(jìn)癌細(xì)胞的CSC活性。