單核苷酸多態(tài)性微陣列(SNP array)技術是近年來獲得快速發(fā)展的一種高通量生物芯片技術, 可以有效地對腫瘤細胞中的染色體變異進行檢測. 近期中國科學技術大學信息科學與技術學院的研究人員針對癌癥藥物治療前后腫瘤的染色體變異的成對 SNP array數(shù)據(jù), 提出了一種基于多元方差分析二維統(tǒng)計量的全新染色體異常區(qū)域分段算法.

腫瘤細胞的產(chǎn)生常伴隨其細胞中染色體的變異. 常見的腫瘤染色體變異包括拷貝數(shù)變異(copy number alteration, CNA)和雜合體缺失(loss of heterozygosity, LOH)等. 隨著單核苷酸多態(tài)性微陣列技術(SNP array)的發(fā)展, 近年來出現(xiàn)了許多利用高通量SNP array 檢測癌癥染色體變異的工作, 極大地推動了人們對癌癥致病機理的分析和研究.

目前腫瘤 SNP array 數(shù)據(jù)的分析工作的主要難點在于腫瘤染色體復雜的變異方式, 以及信號的信噪比較低等問題, 因此需要發(fā)展有效的方法對 SNP array 數(shù)據(jù)中的染色體變異區(qū)域進行準確檢測.

目前的常用算法是對 SNP array 實驗中獲得的數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析, 在此基礎上通過對連續(xù)信號分段處理將染色體上變異區(qū)域檢測出來. 循環(huán)二元分割算法(circular binary segmentation, CBS)是目前常用的SNP array 數(shù)據(jù)分段算法, 其優(yōu)勢在于利用相鄰待測區(qū)間的數(shù)據(jù)均值差構建 t 統(tǒng)計量, 進而精確檢測不同變異區(qū)域間的分段點. 在抗癌藥物療效的研究中, 需要對治療前后的成對 SNP array 數(shù)據(jù)進行分析, 以精確定位與藥物作用相關的腫瘤染色體變異區(qū)域; 由于 CBS 算法對噪聲較為敏感, 且只能對成對腫瘤SNP array 數(shù)據(jù)進行分別處理, 因此效果并不理想. 而 CBS 算法的現(xiàn)有改進主要集中在提高算法運行效率、父母特異性的拷貝數(shù)識別以及跨平臺數(shù)據(jù)的聯(lián)合分析, 而非針對癌癥藥物治療前后成對 SNP array 數(shù)據(jù)的分段檢測, 如多平臺聯(lián)合 CBS(MPCBS)算法的側(cè)重點是利用加權卡方統(tǒng)計對同一腫瘤樣本在不同平臺下的數(shù)據(jù)進行聯(lián)合分段, 因此無法識別用藥前后腫瘤染色體異常的變化.

在這篇文章中，研究人員針對癌癥藥物治療前后腫瘤的染色體變異的成對 SNP array數(shù)據(jù), 提出了一種基于多元方差分析二維統(tǒng)計量的全新染色體異常區(qū)域分段算法.

這種方法通過把多元方差分析(multivariate analysis of variance, MANOVA)與 CBS 的分段策略相結合的方式, 將成對數(shù)據(jù)中出現(xiàn)的染色體變異區(qū)域進行聯(lián)合分段和準確檢測，而且經(jīng)過對已知變異區(qū)域的模擬數(shù)據(jù)分段, ROC曲線的評估, 以及對實際數(shù)據(jù) ERBB2 基因的精確定位, 這種算法對異常染色體區(qū)域的定位準確度和抗噪聲性能都顯著優(yōu)于 CBS 算法.

研究人員表示，對模擬 SNP array 數(shù)據(jù)的測試表明, 這一算法可以精確地將成對腫瘤數(shù)據(jù)異常區(qū)域進行分段, 其結果明顯好于現(xiàn)有的循環(huán)二元分割(CBS)算法.

同時, ROC 性能曲線分析顯示本文算法具有較好的抗噪性能. 對赫賽汀治療前后的成對乳腺癌 SNP array 數(shù)據(jù)的分析結果顯示, 該算法可準確地檢測出重要致癌基因 ERBB2 在治療前后的拷貝數(shù)變化. 這些結果表明這種基于多元方差分析的算法是一種有效的 SNP array數(shù)據(jù)分析工具.

總的說來，這一研究結合多元方差分析和 CBS 的遞歸分段修剪思想, 提出了一種針對成對腫瘤 SNP array 數(shù)據(jù)染色體變異的分段算法. 與已有的 CBS 算法相比, 這種算法在變異位點檢測、 抗噪性能方面具有明顯的優(yōu)勢. 考慮到該算法在計算復雜度方面的問題, 下一步的工作將對修剪算法進行優(yōu)化, 以進一步提高此算法對高通量染色體數(shù)據(jù)處理的分析效率.