性腎臟疾病（Chronic kidney disease,CKD）在60歲以上美國人中的發(fā)病率已達到了四分之一，顯著縮短了患者的壽命。而目前可獲得的少數(shù)CKD治療藥物也只能適度拖延疾病向著腎衰竭發(fā)展?，F(xiàn)在，由賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組發(fā)現(xiàn)了CKD形成的一個方面，由此指出了一個有前景的新治療策略。

腎電解質(zhì)和高血壓部醫(yī)學(xué)副教授Katalin Susztak博士說：“我們發(fā)現(xiàn)受累腎細(xì)胞中的一種能量生成缺陷在CKD的形成中起關(guān)鍵作用。在小鼠模型中恢復(fù)這些細(xì)胞的能量供應(yīng)可很大程度上阻止CKD的一些體征。”

在這項發(fā)表在《自然醫(yī)學(xué)》（Nature Medicine）雜志上的新研究中，Susztak和同事們將焦點放到了CKD的重要特征：“纖維化”過程上。纖維化是對于慢性腎壓力所產(chǎn)生一種病理反應(yīng)，包括纖維化膠原蛋白的異常累積，毛細(xì)血管喪失，重要腎細(xì)胞——腎小管上皮細(xì)胞相繼死亡，以及其他一些逐漸降低腎臟過濾血液能力的改變。

研究人員比較了纖維化以及正常人類腎臟組織樣本的基因活動模式。他們發(fā)現(xiàn)在纖維化樣本中一些異常的基因網(wǎng)絡(luò)模式與炎癥有關(guān)聯(lián)，支持能量代謝的基因網(wǎng)絡(luò)活性急劇下降。

事實上，人們早就已經(jīng)知道炎癥是CKD的一個因子。Susztak和同事們的目的在于調(diào)查兩種形式的能量代謝：葡萄糖氧化和脂肪酸氧化，它們看起來在纖維化樣本中顯著減少。

Susztak說：“我們發(fā)現(xiàn)在正常情況下，腎小管上皮細(xì)胞優(yōu)先利用脂肪酸氧化來作為它們的能量來源。在CKD情況下，即便當(dāng)脂肪酸代謝下降時，這些細(xì)胞也沒有轉(zhuǎn)為燃燒葡萄糖來生成能量。”

Susztak研究小組檢測了幾種腎纖維化小鼠模型，再次發(fā)現(xiàn)支持脂肪酸代謝的一些基因活性顯著降低。研究人員還發(fā)現(xiàn)了強有力的線索，表明喪失細(xì)胞燃料是纖維化過程的一個驅(qū)動因素。在一些小鼠模型中，脂肪酸代謝下降出現(xiàn)在纖維化征兆之前。在一些人類腎小管上皮細(xì)胞中，人為地減少脂肪酸代謝可以快速導(dǎo)致纖維化樣征象，包括脂肪分子累積和許多受累細(xì)胞死亡。

以往研究人員猜測，脂肪在腎細(xì)胞中累積是導(dǎo)致CKD纖維化中細(xì)胞死亡的一個重要原因。利用腎小管上皮細(xì)胞中發(fā)生脂肪堆積的小鼠模型，Susztak證實脂肪累積產(chǎn)生的影響極小。當(dāng)脂肪酸代謝下降時細(xì)胞中的能量喪失則是導(dǎo)致纖維化的一個較為重要的因素。

研究人員還發(fā)現(xiàn)了一些證據(jù)，證實腎小管上皮細(xì)胞中脂肪酸代謝關(guān)閉很大程度上是由于生長因子TGFβ所引起。眾所周知，這一因子可以促進纖維化，與高血糖水平、高血壓和炎癥——CKD所有的觸發(fā)因素有關(guān)聯(lián)。

令人鼓舞的是，當(dāng)Susztak研究小組利用遺傳技術(shù)或是提高脂肪酸代謝基因活性的化合物，恢復(fù)腎纖維化小鼠模型中的脂肪酸代謝時，治療阻止了幾乎所有的纖維化征象。

測試的其中一種化合物非諾貝特（fenofibrate）是一種現(xiàn)有的降膽固醇藥物，其能夠激活脂肪酸代謝的一個主控開關(guān)基因PPARA。但Susztak說，將非諾貝特用作為一種腎病治療藥物有可能存在問題，因為它可能扭曲腎功能標(biāo)準(zhǔn)測試的結(jié)果。這一副作用會阻礙評估這一藥物的效應(yīng)，使得醫(yī)生難以監(jiān)測服用該藥的患者CKD的進展情況。

她說：“我們希望能夠開發(fā)出與非諾貝特相似，或是能夠更特異地促進與脂肪酸代謝相關(guān)的一些酶的新化合物。通過這樣我們或許可以大大減慢CKD的進展。”

Susztak和同事們也在嘗試將這些新揭示的、CKD纖維化過程中的代謝變化，與她們?nèi)ツ暝凇?/span>Genome Biology》雜志的一篇論文中描述的一些表觀遺傳改變——控制細(xì)胞基因表達的一些DNA標(biāo)記物模式變化關(guān)聯(lián)起來。