體細(xì)胞重編程為干細(xì)胞是一個(gè)非常復(fù)雜的過程，其中必需克服眾多障礙，才能到達(dá)終點(diǎn)，成為真正的干細(xì)胞。長(zhǎng)鏈非編碼RNA作為這一過程中的促進(jìn)因素已經(jīng)被報(bào)道，但是作為障礙物的角色卻未曾被發(fā)現(xiàn)，中國科學(xué)院廣州生物醫(yī)藥與健康研究院西班牙裔研究員米格爾·埃斯特班(Miguel A. Esteban )實(shí)驗(yàn)室的科研人員首次發(fā)現(xiàn)并闡明了其如何阻礙這一逆轉(zhuǎn)過程的機(jī)理。研究發(fā)現(xiàn)體細(xì)胞重編程過程中，可以誘導(dǎo)lincRNA-p21的表達(dá)，通過lincRNA-p21維持抑制性的表觀遺傳修飾來阻礙相關(guān)多能性基因的表達(dá)，從而阻礙這一過程的發(fā)生。該成果已于12月17日在國際性期刊Cell Research 上在線發(fā)表。

誘導(dǎo)多能性干細(xì)胞的應(yīng)用隨著其發(fā)明者山中伸彌獲得諾貝爾獎(jiǎng)后受到更廣泛的關(guān)注，但效率低及安全性等問題一直制約著其走向細(xì)胞治療或者器官移植等臨床應(yīng)用，所以近年來研究者們都熱衷于探索阻礙其效率的因素。表觀遺傳可以作為一個(gè)重要的抑制因素，但是lncRNA是如何與之聯(lián)系并發(fā)揮作用卻是未知。米格爾實(shí)驗(yàn)室人員通過分析多能性相關(guān)的、分化相關(guān)的及p53誘導(dǎo)產(chǎn)生的三種類型的lncRNAs分別在體細(xì)胞、未完全重編程的細(xì)胞、干細(xì)胞這三種細(xì)胞中的表達(dá)譜，試圖研究lncRNA在這個(gè)過程中表達(dá)模式的改變，以此找出可能影響效率的候選者。

研究人員通過這個(gè)方法結(jié)合RNA干擾實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，降低p53誘導(dǎo)產(chǎn)生的一個(gè)lncRNA（稱作lincRNA-p21）的表達(dá)能夠明顯促進(jìn)體細(xì)胞重編程的發(fā)生，過表達(dá)則反過來抑制此過程。實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步作用機(jī)理的研究發(fā)現(xiàn)，lincRNA-p21影響重編程的產(chǎn)生是不依賴于由p53引起的細(xì)胞凋亡和增殖。它可以跟核內(nèi)不均一蛋白HNRNPK相互作用，并且通過HNRNPK來“招募”抑制性表觀遺傳修飾的蛋白因子SETDB1和DNMT1，形成兩個(gè)復(fù)合物分別行使維持相關(guān)多能性基因啟動(dòng)子區(qū)H3K9me3和CpG甲基化的功能。這一研究證實(shí)了長(zhǎng)鏈非編碼RNA可以通過調(diào)控表觀遺傳修飾來阻礙重編程的發(fā)生，進(jìn)一步闡述了體細(xì)胞逆轉(zhuǎn)過程中lncRNA的重要性，同時(shí)也豐富了p53對(duì)重編程的作用機(jī)理，對(duì)以后進(jìn)一步的臨床應(yīng)用具有指導(dǎo)性意義。