患有自閉癥的人有各種各樣的癥狀，沒有兩個人具有同樣的類型和疾病嚴重程度。最近，針對數(shù)百名患者和近1000個基因進行的大型分析發(fā)現(xiàn)，癥狀的多樣性可以追溯到患者基因突變的差異。這項研究是由哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員進行，發(fā)表在12月22日的《Nature Neuroscience》。

自閉癥研究人員已經(jīng)確定了數(shù)百個基因，當(dāng)它們發(fā)生突變時，可能增加患自閉癥譜系障礙（ASD）的風(fēng)險Nature兩項研究發(fā)現(xiàn)幾十個自閉癥基因。在ASD患者當(dāng)中看到的大部分可變性，被認為起源于基本遺傳變化的多樣性，包括特定基因突變和突變的嚴重程度。

本文資深作者、哥倫比亞大學(xué)內(nèi)科&外科學(xué)院系統(tǒng)生物學(xué)和生物信息學(xué)副教授Dennis Vitkup博士指出：“如果我們能了解不同突變?nèi)绾螌?dǎo)致ASD的不同特征，那么我們就可以利用患者的遺傳圖譜，開發(fā)精確的診斷和預(yù)后工具，甚至可能開發(fā)出個性化治療。”

為了探討基因突變和自閉癥特征之間的聯(lián)系，Vitkup博士和哥倫比亞一組研究生（Jonathan Chang、Sarah R. Gilman和Andrew H. Chiang），分析了來自Simons Simplex Collection的數(shù)百名ASD患者的臨床數(shù)據(jù)。

自閉癥患者IQ和性別差異受突變嚴重程度的影響

該研究小組發(fā)現(xiàn)，更具破壞性的基因突變通常會導(dǎo)致更嚴重的疾病預(yù)后。Vitkup博士說：“看起來似乎高IQ的自閉癥患者通常是由溫和突變引起的。”

低言語或非言語IQ通常在某些基因中發(fā)生突變，這些基因在大腦中更為活躍。高IQ的人不太可能具有完全關(guān)閉這些基因的突變。相反，只部分傷害大腦中正?；蚬δ艿耐蛔儯坪跖c高功能自閉癥病例顯著相關(guān)。

自閉癥的性別差異，也可以追溯到個體中突變的基因類型。雖然ASD在男性當(dāng)中更為常見，但ASD女性更可能出現(xiàn)嚴重的預(yù)后。

哥倫比亞大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)，與男性中的突變基因相比，在女性中突變的基因，通常在大腦內(nèi)具有更高的活性。在女孩中非常有破壞性的ASD突變，通常存在于某些基因中，這些基因比正常大腦中的典型基因活躍兩倍。

Vitkup博士說：“這些模式與一種想法一致，即存在保護女性的機制。通常，只有當(dāng)一個突變發(fā)生在高度活躍的基因中時，我們才能在女性當(dāng)中看到癥狀?？紤]到男性和女性大腦中基因活性的內(nèi)在差異通常大約有幾個百分點，這些結(jié)果是相當(dāng)有意義的。”

自閉癥突破可破壞大腦中多種細胞類型

自閉癥患者的行為變化也可能源于受影響的腦細胞類型，哥倫比亞大學(xué)的研究人員首次確定了大腦中哪種細胞類型受自閉癥突變影響最大。

該小組通過研究小鼠大腦中許多相似細胞類型中自閉癥相關(guān)基因的正常活動，發(fā)現(xiàn)了這些細胞。分析表明，大腦中許多不同類型的神經(jīng)元受到自閉癥基因突變的影響。

Vitkup說：“最終所有自閉癥基因突變匯聚到一個單一類型神經(jīng)元或單一腦區(qū)，這個想法并不是我們在數(shù)據(jù)中看到的。相反，一個自閉癥突變通常會同時影響多個腦區(qū)。”

然而，特定的神經(jīng)元似乎比其他神經(jīng)元受到的影響更大。哥倫比亞大學(xué)的研究人員，在皮質(zhì)和紋狀體神經(jīng)元（它們形成一個控制重復(fù)動作和行為的電路，如搖擺， ASD患者中很常見）發(fā)現(xiàn)了強烈的影響。

Vitkup博士說：“關(guān)于參與自閉癥的神經(jīng)元和電路類型，有很多假設(shè)，但是通過使用無偏見的全基因組方法，如本研究所使用的，我們可以了解哪些神經(jīng)元是最重要的，并解釋我們在ASD患者觀察到的核心特征。”

了解自閉癥的下一步是確定相關(guān)電路，他說：“在過去5年當(dāng)中，我們已經(jīng)取得了巨大的進步，我們現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了多個受影響的基因，我們將會就這些基因在生物網(wǎng)絡(luò)中如何共同運作達成共識?，F(xiàn)在，根據(jù)受影響的基因，我們正在確定受影響的細胞類型和大腦電路，并試圖將它們與個體患者的疾病預(yù)后聯(lián)系起來。”