來自復(fù)旦大學(xué)、Brigham婦女醫(yī)院的研究人員證實(shí)，USP7通過使TRIP12去泛素化加快p14ARF降解，促進(jìn)了肝癌的發(fā)展。這項(xiàng)研究已被在國(guó)際著名肝臟疾病雜志Hepatology（最新影響因子11.19）接受并在線發(fā)布。

復(fù)旦大學(xué)的樊嘉(Jia Fan)教授和石雨江（Yujiang G. Shi）教授是這篇論文的共同通訊作者。樊嘉教授擅長(zhǎng)肝臟腫瘤外科診療及肝臟移植。石雨江教授主要從事表觀遺傳學(xué)前沿領(lǐng)域基礎(chǔ)科學(xué)研究，是第一個(gè)組蛋白去甲基化酶LSD1的發(fā)現(xiàn)者。

原發(fā)性肝癌是世界上常見的惡性腫瘤之一。肝細(xì)胞癌（HCC）是原發(fā)性肝癌最常見的組織學(xué)類型，占原發(fā)性肝癌的95%。肝細(xì)胞癌流行性廣、病程短、病死率高，是嚴(yán)重危害人類健康的重大疾病。2010年統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示我國(guó)每年約有34.4萬人死于肝細(xì)胞癌，中國(guó)是肝癌發(fā)病率最高的國(guó)家。深入研究肝癌發(fā)病機(jī)制并開發(fā)新的治療策略是關(guān)系人類健康的重大科學(xué)問題。

抑癌基因P14ARF近年來引起重視的一個(gè)抑癌基因，基因位點(diǎn)定位于9p21，P14ARF能調(diào)節(jié)細(xì)胞周期，主要與癌蛋白MDM2結(jié)合，阻止MDM2穿梭于胞核與胞質(zhì)之間，加速MDM2降解，恢復(fù)和穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)“基因衛(wèi)士”p53水平，增強(qiáng)p53在G1/S期和G2/S期的限制點(diǎn)作用，使細(xì)胞增殖阻滯于G1、G2期，誘導(dǎo)產(chǎn)生p53介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤的形成。

USP7屬于半胱氨酸蛋白酶，是泛素特異性蛋白酶家族的重要成員之一。USP7作為目前研究最為廣泛的一個(gè)泛素特異性蛋白酶，最初被認(rèn)為是與單純皰疹病毒ICPO蛋白相關(guān)的分子，因此也被稱為HAUSP。近年來的研究表明USP7能調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)眾多蛋白底物的活性和功能，包括抑瘤蛋白、DNA修復(fù)蛋白，免疫應(yīng)答蛋白、病毒蛋白、表觀遺傳調(diào)節(jié)子等，在疾病的發(fā)生發(fā)展中起重要的作用。

在這篇文章中，研究人員報(bào)告稱發(fā)現(xiàn)相比于非腫瘤組織，人類肝癌組織中的去泛素化酶USP7增高。異位表達(dá)USP7可促進(jìn)體內(nèi)外的肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)。進(jìn)一步的機(jī)制研究證實(shí)，USP7通過與TRIP12形成復(fù)合物并穩(wěn)定TRIP12蛋白，誘導(dǎo)組成性p14ARF泛素化，促進(jìn)了肝癌細(xì)胞生長(zhǎng)。研究人員發(fā)現(xiàn)臨床上，USP7過表達(dá)與惡性表型包括瘤體較大、多發(fā)性腫瘤、分化差、α-甲胎蛋白(AFP)增高以及微血管侵襲等顯著相關(guān)。此外，USP7和/或TRIP12過表達(dá)還與總存活期縮短以及較高的肝癌復(fù)發(fā)率相關(guān)。

這些研究結(jié)果證實(shí)，USP7通過去泛素化作用穩(wěn)定TRIP12，組成性失活p14ARF而促進(jìn)了肝癌的進(jìn)展。并由此為我們提供了一個(gè)預(yù)測(cè)肝癌預(yù)后的新型標(biāo)記物以及一個(gè)有潛力的治療靶點(diǎn)。