免疫系統(tǒng)維持著微妙的平衡。當(dāng)某些感染細胞檢測到有入侵物時，它們會利用一種叫做干擾素的分子來振奮機體的防御。免疫系統(tǒng)會響應(yīng)這一振奮呼喊立即增強它的非特異抗病毒防御，同時啟動更特異的二次免疫應(yīng)答。但干擾素的生成必須受到精細地調(diào)控：太多干擾素會激發(fā)免疫細胞不加區(qū)別地攻擊機體自身的細胞。

I型干擾素在免疫防御中發(fā)揮著如此重要的作用，機體已知有三條信號通路可響應(yīng)微生物感染來觸動干擾素生成。來自霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）的科學(xué)家們在新研究中發(fā)現(xiàn)，三條信號通路均利用了一個共同的機制與開啟I型干擾素生成基因的蛋白質(zhì)進行溝通聯(lián)系。相關(guān)研究論文發(fā)布在1月30日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是著名華人科學(xué)家、美國德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心教授、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員陳志堅（Zhijian James Chen）博士。陳教授主要從事天然免疫過程中細胞信號傳導(dǎo)機制的研究，取得一系列前沿領(lǐng)域的突破性成果。2014年當(dāng)選為美國國家科學(xué)院院士。

陳志堅說：“誘導(dǎo)I型干擾素必須受到嚴密的調(diào)控，過度生成干擾素會導(dǎo)致諸如紅斑狼瘡一類的自身免疫性疾病。事實上，許多參與這些干擾素誘導(dǎo)信號通路的基因發(fā)生突變，都與人類的某些自身免疫性疾病有關(guān)聯(lián)。更好地了解觸動干擾素生成的這一信號級聯(lián)反應(yīng)，可幫助科學(xué)家們在未來開發(fā)出更好的針對這些疾病的治療方法。”

陳志堅解釋說，三條I型干擾素觸動信號通路各自識別一種特異的感染信號。侵入病毒和細菌往往會將它們的遺傳物質(zhì)傳送到細胞質(zhì)中并進行復(fù)制，而在細胞質(zhì)中通常不存在宿主DNA。稱作為RIG-I傳感蛋白可檢測到這一胞質(zhì)區(qū)室中的病毒RNA（這通常表明了存在RNA病毒）。2012年，陳志堅實驗室發(fā)現(xiàn)了一種叫做cGAS傳感器，其可以檢測到細菌、DNA病毒和逆轉(zhuǎn)錄病毒等各種微生物導(dǎo)入的胞質(zhì)DNA（延伸閱讀：知名華人學(xué)者Science獲艾滋病研究新突破 ）。而稱作為Toll樣受體（TLR）的傳感器則可檢測到核內(nèi)體中的核酸（這也表明存在病毒感染）。

這三種受體各自與自身的接頭蛋白協(xié)同作用傳送出有入侵物質(zhì)存在，需要干擾素這一信息。Toll樣受體與接頭蛋白TRIF協(xié)同作用，cGAS受體則與接頭蛋白STING一起發(fā)揮作用，而RIG-I受體則與陳志堅實驗室在2005年發(fā)現(xiàn)的接頭蛋白MAVS配對。

陳志堅說，一些科學(xué)家們曾猜想所有三種接頭蛋白都通過激活相同的蛋白——對于誘導(dǎo)I型干擾素至關(guān)重要的一種酶TBK1來傳遞了它們的信號。但不觸發(fā)干擾素生成的其他一些蛋白也可激活TBK1，使得陳志堅和同事們猜測一定有其他的東西在起作用。

陳志堅實驗室的研究生劉思琪（Siqi Liu，音譯）獲得了關(guān)鍵的觀察發(fā)現(xiàn)：當(dāng)接頭蛋白受到刺激時MAVS蛋白上的一個位點會標記上磷酸化學(xué)基團，這一位點定位的微小區(qū)域與STING蛋白的一個區(qū)域極其相似。這一由5個氨基酸構(gòu)成、其中包含3個相同氨基酸的模體（motif）如此之短，以致于很難通過計算分析來發(fā)現(xiàn)它。陳志堅說：“如果你不知道你正在找尋什么，很難發(fā)現(xiàn)到它。而思琪實際上是用眼睛識別了它。”

在鑒別出這一模體后，研究人員在其他蛋白中搜尋了它。果然，他們分析的來自人類和其他動物的MAVS和STING蛋白都包含這一模體。它也存在于與Toll樣受體協(xié)同起作用的接頭蛋白TRIF，以及開啟干擾素生成的轉(zhuǎn)錄因子IRF3中。

在一系列的生化實驗中，科學(xué)家們證實當(dāng)干擾素檢測蛋白RIG-1和cGAS向它們各自的接頭蛋白MAVS和STING發(fā)送信號時，這一共享的模體會發(fā)生磷酸化。由此將IRF3召喚到接頭蛋白處使得它被激活。“基本上，接頭蛋白磷酸化為TBK1激活IRF3提供了通行證，”陳志堅說。

由于一些生化實驗是在試管中完成，這使得研究人員能夠詳細地檢測這些蛋白質(zhì)的相互作用（免費試用Bio-Rad的IP神器，SureBeads磁珠）。為了檢測這些相互作用是否影響了細胞響應(yīng)感染的能力，他們展開了一組新實驗來操控細胞內(nèi)這些信號通路中的一些蛋白，采用遺傳工具耗盡它們或是用突變版本替換它們。而研究結(jié)果不但支持了他們的MAVS和STING信號通路模型，也支持了Toll樣受體/ TRIF信號通路模型。

陳志堅說：“我們提供了一種機制來解釋：已知誘導(dǎo)I型干擾素的3個不同的信號通路是如何來激活這一關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子的。”現(xiàn)在，他的研究團隊計劃通過進一步的生化分析和結(jié)構(gòu)研究來更詳細地探討這一機制。此外，陳志堅也對開發(fā)出一些小分子來干擾他的研究團隊所發(fā)現(xiàn)的這些互作感興趣。“如果我們能夠生成針對這些信號通路的抑制劑，在未來或許可以利用這些分子來作為藥物治療一些自身免疫性疾病。”