信使RNA(mRNA)上的一些表觀遺傳修飾被認(rèn)為在基因表達(dá)中發(fā)揮了重要的作用，并在近期被證實(shí)影響了如生物鐘管控和肥胖等一些生物學(xué)過(guò)程。但當(dāng)前人們對(duì)于相關(guān)的特異性作用機(jī)制仍知之甚少。

現(xiàn)在由來(lái)自芝加哥大學(xué)的科學(xué)家們領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)新研究揭示出，一些mRNA上的表觀遺傳修飾充當(dāng)了結(jié)構(gòu)“開(kāi)關(guān)”——通過(guò)物理上開(kāi)放折疊mRNA鏈中的空間，使得RNA結(jié)合蛋白能夠識(shí)別及讀取其他方式無(wú)法接近的mRNA區(qū)域。這些發(fā)表在2月25日《自然》（Nature）雜志上的研究結(jié)果，提供了對(duì)這一新興研究領(lǐng)域的新認(rèn)識(shí)。

論文的資深作者、芝加哥大學(xué)生物化學(xué)和分子生物學(xué)教授潘滔（Tao Pan）博士說(shuō)：“RNA表觀遺傳修飾幾乎影響了所有的RNA-蛋白質(zhì)互作。我們預(yù)計(jì)，這一‘開(kāi)關(guān)’機(jī)制是通過(guò)影響RNA-蛋白質(zhì)互作來(lái)充當(dāng)了廣泛生物活動(dòng)的一個(gè)主要調(diào)控因子。”

基因的表達(dá)受到幾種不同機(jī)制的調(diào)控。針對(duì)其中一種機(jī)制：DNA上的表觀遺傳改變對(duì)于基因激活或失活的貢獻(xiàn)，人們已經(jīng)進(jìn)行了充分的研究。盡管RNA上的一些表觀遺傳改變也得到了確定，但直到最近才開(kāi)始細(xì)查這一被稱為做表觀轉(zhuǎn)錄組（epitranscriptome）的現(xiàn)象在基因表達(dá)中的作用。

RNA上最豐富的表觀遺傳改變就是將一個(gè)甲基添加到某些腺苷核苷酸上，這一稱作為6-甲基腺嘌呤(N6-methyl-adenosine,m6A)的修飾。有人認(rèn)為它代表了一個(gè)“密碼”，影響了RNA結(jié)合蛋白如何讀取以及解讀由RNA傳達(dá)的遺傳指令。

潘滔教授及同事們發(fā)現(xiàn)了mRNA上有一些特殊m6A修飾增強(qiáng)了mRNA與一種稱作為HNRNPC的常見(jiàn)RNA結(jié)合蛋白的互作。這一蛋白識(shí)別及結(jié)合一種特異的核苷酸序列——5個(gè)連續(xù)的尿苷。然而，m6A修飾只改變腺苷核苷酸。HNRNPC直接結(jié)合m6A位點(diǎn)無(wú)法解釋mRNA-蛋白質(zhì)互作之間的差異。

不同于DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，單鏈mRNA將自身折疊成各種各樣的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。研究人員首先發(fā)現(xiàn)，他們鑒別的一種特異的m6A修飾定位在RNA鏈將自身折疊成發(fā)夾環(huán)的地方。在這一m6A位點(diǎn)的對(duì)面是由連續(xù)的5個(gè)尿苷構(gòu)成的一段序列——HNRNPC的靶結(jié)合位點(diǎn)。

該研究小組發(fā)現(xiàn)，m6A的存在通過(guò)在物理上為蛋白質(zhì)識(shí)別該位點(diǎn)開(kāi)放空間，使得這一靶結(jié)合位點(diǎn)更加容易接近。這提高了HNRNPC對(duì)這一RNA的吸引力。沒(méi)有m6A，這一結(jié)合位點(diǎn)就會(huì)被隱藏在發(fā)夾內(nèi)難以接近。

潘滔說(shuō)：“諸如HNRNPC一類的RNA結(jié)合蛋白在細(xì)胞中有著成千上萬(wàn)潛在的結(jié)合位點(diǎn)。RNA結(jié)構(gòu)的甲基化使得一些被隱藏的位點(diǎn)能夠更好地競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合蛋白。我們將這稱作為m6A開(kāi)關(guān)。”

通過(guò)一種模型及分析方法來(lái)確定這些尿苷位點(diǎn)依賴于m6A結(jié)合HNRNPC，研究小組驗(yàn)證了他們的研究結(jié)果。他們還采用一種方法在整個(gè)細(xì)胞內(nèi)搜尋了這些位點(diǎn)，發(fā)現(xiàn)大約有40,000個(gè)這樣的影響HNRNPC結(jié)合的m6A位點(diǎn)，表明這種現(xiàn)象普遍存在，并有可能適用于其他的蛋白質(zhì)互作。

研究人員發(fā)現(xiàn)，當(dāng)從這些位點(diǎn)除去m6A時(shí)mRNA的豐度降低，選擇性剪接的模式發(fā)生了改變。“這表明，mRNA上的一些表觀遺傳改變最終改變了生成的蛋白質(zhì)，這有可能與健康或疾病有關(guān)聯(lián)，”潘滔說(shuō)。

該研究小組正在進(jìn)一步分析這一m6A開(kāi)關(guān)的結(jié)構(gòu)和功能影響，以及影響其功能的突變。潘滔說(shuō)：“我們?nèi)栽诹私飧嚓P(guān)于基因調(diào)控機(jī)制的知識(shí)。與DNA甲基化和組蛋白修飾相似，這一機(jī)制代表了對(duì)于基因表達(dá)另一層次的表觀遺傳調(diào)控。”