大腸癌是臨床上常見的一種消化道惡性腫瘤，在美國等發(fā)達(dá)國家發(fā)病率特別高。就國內(nèi)而言，大腸癌的發(fā)病率目前處于第三位，而且其發(fā)病率還在逐步上升。造成大腸癌患者死亡的首要原因是，癌癥的侵襲和轉(zhuǎn)移。

大腸癌的發(fā)展始于一種良性腫瘤的形成（腺瘤）。據(jù)估計，在五十歲以上的人群中，30%-50%會長出腺瘤。這種良性瘤或息肉屬于癌癥前期的病變，一旦它們進(jìn)一步累積遺傳突變就會發(fā)展成為大腸癌。

人們發(fā)現(xiàn)，涉及WNT、MAPK、TGF-β、TP53和PI3K通路的編碼基因在大腸癌中頻頻發(fā)生突變。這些通路能影響腸道干細(xì)胞巢（niche）的信號傳導(dǎo)，但人們并不清楚相關(guān)突變對大腸癌發(fā)展的具體貢獻(xiàn)。

Keio大學(xué)的研究團(tuán)隊建立了源自正常腸道上皮的類器官，并用CRISPR系統(tǒng)向其中引入了多個突變。這項發(fā)表在Nature Medicine雜志上的研究，為人們展示了“驅(qū)動”通路發(fā)生突變對大腸癌侵襲性的影響。

細(xì)菌為了與病毒或入侵核酸進(jìn)行斗爭，演化出了許多防御機(jī)制，以CRISPR為核心的適應(yīng)性核酸免疫系統(tǒng)就是其中之一。在CRISPR和CRISPR相關(guān)蛋白（Cas）的幫助下，細(xì)菌可以在小RNA分子的引導(dǎo)下，靶標(biāo)和沉默入侵者的遺傳信息。近年來，CRISPR系統(tǒng)已經(jīng)成為了炙手可熱的基因編輯工具，掀起了一股全球性的基因組編輯熱潮。

研究人員通過CRISPR系統(tǒng)引入了腫瘤抑制基因APC、SMAD4和TP53突變，以及癌基因KRAS和PIK3CA突變。他們發(fā)現(xiàn)，表達(dá)全部五種突變的類器官，不依賴干細(xì)胞巢的因子就能在體外生長，而且移植到小鼠腎包膜下會形成腫瘤。

進(jìn)一步研究表明，這種類器官注射到小鼠脾臟之后會發(fā)生微轉(zhuǎn)移（含有休眠的腫瘤起始細(xì)胞），但癌細(xì)胞并不能在肝臟站穩(wěn)腳跟。而源自人類腺瘤的類器官（染色體不穩(wěn)定）在移植后會形成大的轉(zhuǎn)移集落。

這項研究指出，“驅(qū)動”通路突變可以在腫瘤微環(huán)境中維持干細(xì)胞，但大腸癌的侵襲性行為還需要更多的分子損傷。