眾所周知，線粒體細(xì)胞進(jìn)行有氧呼吸的主要場(chǎng)所，被稱為機(jī)體的能量工廠，故不論在生理上或病理上都具有十分重要的意義。然而，線粒體也有其陰暗的一面，在某些條件下，它能夠促進(jìn)腫瘤的發(fā)生。三月五日在Cell子刊《Molecular Cell》發(fā)表的一項(xiàng)研究，來自英國格拉斯哥大學(xué)、美國貝勒醫(yī)學(xué)院、華盛頓大學(xué)和荷蘭癌癥研究院等處的科學(xué)家，詳述了線粒體外膜通透性（MOMP）如何引發(fā)基因組不穩(wěn)定性進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤的機(jī)制。

在大多數(shù)細(xì)胞凋亡刺激后，促凋亡的Bcl-2家族成員Bax和Bak可使線粒體外膜具有通透性，這個(gè)事件被稱為“線粒體外膜通透性（MOMP）”。MOMP可通過釋放線粒體蛋白（包括激活半胱天冬酶的細(xì)胞色素C），而導(dǎo)致細(xì)胞的快速死亡。然而，即使在沒有半胱天冬酶活性的情況下，一旦發(fā)生MOMP，細(xì)胞通常就會(huì)死亡，最有可能是由于漸進(jìn)性的線粒體功能障礙。由于這些災(zāi)難性的影響，MOMP通常被認(rèn)為是細(xì)胞凋亡程序的“不歸路”。線粒體細(xì)胞凋亡起著許多重要的病理、生理作用。在癌癥當(dāng)中，抑制細(xì)胞凋亡能促進(jìn)腫瘤發(fā)生和阻礙抗癌治療的效果。凋亡抑制往往是通過防止MOMP的抗凋亡Bcl-2家族成員的上調(diào)而實(shí)現(xiàn)的。這促使研究人員開發(fā)出一種新的抗癌藥物，稱為BH3類似物，該藥物能夠中和抗凋亡的Bcl-2功能。

活細(xì)胞成像表明，線粒體通透性往往是一個(gè)全或無的事件。廣泛的線粒體通透性，通過確保強(qiáng)健的半胱天冬酶活性而鞏固MOMP的致死作用，或者其缺乏時(shí)會(huì)導(dǎo)致大量的線粒體功能障礙。在某些有限的情況下，細(xì)胞能幸免于MOMP。例如，缺乏生長因子的神經(jīng)元，由于未能正確使用半胱天冬酶活性，能夠幸免于MOMP。在增殖細(xì)胞中，關(guān)鍵糖酵解酶GAPDH的表達(dá)，可在MOMP提供給半胱天冬酶的活性受抑制后，促進(jìn)細(xì)胞的存活。之前研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞幸免于MOMP的能力，取決于逃避通透性和重填充細(xì)胞的幾個(gè)線粒體。

然而，較早期的研究表明，強(qiáng)烈的促凋亡刺激可導(dǎo)致快速、同步和完整的MOMP，技術(shù)的局限性使我們無法研究亞致死應(yīng)力對(duì)個(gè)體線粒體的影響。

在這項(xiàng)研究中，研究人員使用新開發(fā)的成像技術(shù)證實(shí)，在一次亞致死應(yīng)力之后，MOMP可能發(fā)生在有限的一小部分線粒體中。最重要的是，這種有限的MOMP可導(dǎo)致半胱天冬酶的激活，然而這不足以觸發(fā)細(xì)胞死亡，從而導(dǎo)致關(guān)鍵半胱天冬酶底物的有限裂解。這反過來又推動(dòng)了DNA損傷和基因組不穩(wěn)定性，促進(jìn)轉(zhuǎn)化和腫瘤的發(fā)生。重要的是，本研究的數(shù)據(jù)認(rèn)為，線粒體凋亡通路，可能發(fā)揮腫瘤抑制因子或致癌的作用，這取決于MOMP的程度。