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Nature重要成果:隨機突變是這樣來的

日期:2015-03-12 08:47:57

 DNA復制機器能夠以極快的速度和驚人的準確性將正確的堿基(G-C 、A-T)配對形成DNA雙螺旋。它們能夠識別正確的堿基搭配,丟棄錯誤的組合。不過,這些機器每復制10,000 -100,000 bp就會犯個錯誤,這個錯誤如果不校正就會成為基因組突變。

 

研究者們幾十年來一直想知道,這些貌似隨機的錯誤是如何產生的。一些人認為,DNA堿基會在一瞬間改變形態(tài),讓復制機器把錯誤的堿基對摻入DNA。但此前還沒人捕捉到這種微小的形態(tài)轉變。

 

日前,Duke大學的研究人員觀察到了這種極微小的堿基改變。在短短一瞬間,發(fā)生改變的堿基看起來像是另一個堿基。這種“量子悸動”(quantum jitter)現(xiàn)象極為罕見,存在的時間也極短,但卻會產生深遠的影響。

 

這項發(fā)表在Nature雜志上的研究指出,量子悸動的出現(xiàn)頻率與DNA復制錯誤的頻率差不多,它們可能就是隨機突變的基礎。

 

DNA結構本身就允許錯誤發(fā)生,”Duke大學的Hashim M. Al-Hashimi教授說。“這些錯誤非常關鍵,沒有它們生命就無法進化。但如果這樣的錯誤太多,基因突變就會脫離控制,使我們無法生存。量子悸動將自發(fā)性突變的頻率調節(jié)得恰到好處。”

 

沃森和克里克1953年發(fā)現(xiàn)DNA雙螺旋之后,就曾預測堿基會改變形態(tài)并導致錯配。近十年來人們獲得了DNA中發(fā)生錯配的圖像,但還不清楚錯配發(fā)生的具體機制以及決定錯配出現(xiàn)頻率的因素。

 

研究人員使用一種NMR技術(NMR relaxation dispersion)來成像這些極為微小而且稍縱即逝的改變。Al-Hashimi實驗室的研究生Isaac J. Kimsey設計了含有一個G-T錯配的雙鏈DNA,隨后通過NMR技術檢測GT上的原子。

 

GT一般是不能配對的,因為它們表面伸出的氫原子彼此沖突。沃森和克里克之前的理論是,氫原子可能被推開而形成錯配。Kimsey通過NMR技術首次在DNA雙鏈中獲得了這種原子重排的直接證據。研究顯示,RNA中也存在類似的現(xiàn)象。

 

這種微小的運動(量子悸動)耗費大量的能量,堿基要嘗試差不多一萬次才能成功一次。成功之后的新形態(tài)也只能維持很短的時間(50-200微秒),隨后氫原子又會回到原來的位置。研究人員發(fā)現(xiàn),這種罕見狀態(tài)的出現(xiàn)頻率與聚合酶的錯誤頻率差不多。

 

隨機突變是生命進化的基礎也和癌癥發(fā)展有關,這項研究闡明了隨機突變的基礎,“我們可以利用這一點設計藥物,誘使癌細胞或病毒更快出現(xiàn)復制錯誤,使其突變脫離控制并最終死亡,”Kimsey說。