來(lái)自南開大學(xué)的研究人員證實(shí)，一種叫做HULC的長(zhǎng)鏈非編碼RNA介導(dǎo)了肝癌細(xì)胞中異常的脂質(zhì)代謝。研究論文發(fā)表在3月1日的《癌癥研究》（Cancer Research）雜志上。

南開大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的張曉東（Xiaodong Zhang）教授與葉麗虹（Lihong Ye）教授夫婦是這篇論文的共同通訊作者。張曉東教授的主要研究領(lǐng)域包括RNA結(jié)構(gòu)與功能；腫瘤分子生物學(xué)，開展乙肝病毒致癌分子機(jī)制和乳腺癌轉(zhuǎn)移分子機(jī)制研究；篩選抗腫瘤藥物。葉麗虹教授的研究方向是腫瘤發(fā)生、發(fā)展和轉(zhuǎn)移的分子機(jī)制；抗腫瘤藥物篩選。

人類基因組中，參與編碼蛋白的RNA僅占1/5，而4/5的轉(zhuǎn)錄子是非編碼RNA（noncoding RNA，ncRNA）。長(zhǎng)鏈非編碼RNA（long non coding RNA，LncRNA）是一類在基因組轉(zhuǎn)錄中不參與編碼蛋白、長(zhǎng)度超過(guò)200個(gè)核苷酸的轉(zhuǎn)錄產(chǎn)物，具備多種生物學(xué)功能并在各種生物進(jìn)程中發(fā)揮重要作用：如染色質(zhì)修飾、轉(zhuǎn)錄、翻譯、剪接、表觀遺傳學(xué)調(diào)控等。

越來(lái)越多的證據(jù)顯示，肝癌中多種LncRNA表達(dá)水平發(fā)生了變化，并具有重要作用。目前研究發(fā)現(xiàn)與肝癌相關(guān)的lncRNAs包括有H19、MALAT1、UCA1、uc.338、MEG3、HULC和HEIH。盡管研究證實(shí)了HULC在原發(fā)性肝癌和結(jié)腸癌的肝轉(zhuǎn)移癌組織中高表達(dá)，但目前對(duì)于它的功能及作用機(jī)制仍有待進(jìn)一步地闡明。

在這篇文章中，研究人員探討了一種假說(shuō)：HULC通過(guò)支持肝癌細(xì)胞中異常的脂質(zhì)代謝促進(jìn)了惡性腫瘤形成。通過(guò)實(shí)驗(yàn)證實(shí)HULC通過(guò)激活長(zhǎng)鏈脂酰CoA合成酶ACSL1介導(dǎo)了肝癌中的脂質(zhì)代謝異常。對(duì)組織芯片進(jìn)行免疫組化分析結(jié)果顯示，大約77% (180/233)的肝癌樣本為ACSL1陽(yáng)性。對(duì)60個(gè)肝癌病例進(jìn)行實(shí)時(shí)PCR分析，結(jié)果表明HULC mRNA水平與ACSL1水平呈正相關(guān)。

進(jìn)一步的機(jī)制調(diào)查證實(shí)，HULC上調(diào)了轉(zhuǎn)錄因子PPARA，轉(zhuǎn)而激活了肝癌細(xì)胞中的ACSL1啟動(dòng)子。HULC還通過(guò)引起miR-9啟動(dòng)子CpG島甲基化，抑制了miR-9靶向PPARA mRNA。他們還通過(guò)體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證實(shí)HULC能夠促進(jìn)脂肪生成，由此刺激了細(xì)胞內(nèi)甘油三酯和膽固醇累積。引人注目的是，ACSL1過(guò)表達(dá)生成的膽固醇足以促進(jìn)肝癌細(xì)胞的增殖。此外，他們證實(shí)加入膽固醇可通過(guò)一個(gè)與維甲酸受體RXRA相關(guān)的正反饋環(huán)上調(diào)HULC表達(dá)。RXRA激活了HULC的啟動(dòng)子。

由此，研究人員提出HULC在肝癌細(xì)胞中是充當(dāng)了癌基因，通過(guò)一個(gè)與miR-9、PPARA和ACSL1相關(guān)的信號(hào)通路導(dǎo)致了脂質(zhì)代謝異常，一個(gè)與膽固醇和RXRA相關(guān)的前饋信號(hào)通路可提高ACSL1來(lái)推動(dòng)HULC信號(hào)。