眾所周知，DNA和組蛋白的表觀遺傳學(xué)修飾是基因表達(dá)調(diào)控的關(guān)鍵。不過，人們對(duì)RNA上的類似修飾還知之甚少。m6A（N6-methyladenosine）是真核生物中最常見的mRNA內(nèi)部修飾。盡管人們四十年前就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了它的存在，但研究者們才剛剛開始理解m6A的生物學(xué)功能。

m6A甲基化是人們發(fā)現(xiàn)的首個(gè)可逆性RNA修飾。之前的全轉(zhuǎn)錄組分析，揭示了m6A在哺乳動(dòng)物細(xì)胞和組織中的分布模式。這種修飾是哺乳動(dòng)物所必需的，可能與細(xì)胞分化和發(fā)育有關(guān)。

著名華人學(xué)者，芝加哥大學(xué)的何川（Chuan He）教授日前在Genome Biology雜志上發(fā)表文章，通過點(diǎn)評(píng)m6A研究的最新進(jìn)展，探討了這種修飾的功能和作用機(jī)制。

m6A決定胚胎干細(xì)胞的命運(yùn)

今年一月份Geula等人在Science雜志上發(fā)表文章，展示了m6A甲基化在小鼠胚胎干細(xì)胞（mESC）起到的重要作用。研究表明，m6A能夠結(jié)束mESC的原始態(tài)多能性，促進(jìn)其進(jìn)行分化。

胚胎干細(xì)胞來源于早期胚胎，具有分化為任何細(xì)胞類型的潛力。小鼠胚胎干細(xì)胞分為原始態(tài)多能性(Naïve pluripotency)和始發(fā)態(tài)多能性(primed pluripotency)兩種狀態(tài)，始發(fā)態(tài)多能性是原始態(tài)多能性之后的發(fā)育階段，已經(jīng)為分化做好了準(zhǔn)備。

Geula等人通過siRNA篩選發(fā)現(xiàn)，m6A轉(zhuǎn)移酶Mettl3是終結(jié)小鼠原始態(tài)多能性的一個(gè)重要調(diào)控子。全轉(zhuǎn)錄組分析顯示，原始態(tài)多能性基因和定量分化基因的轉(zhuǎn)錄本80%被甲基化，也就是說胚胎干細(xì)胞的原始態(tài)和始發(fā)態(tài)都受到m6A的控制。研究人員發(fā)現(xiàn)，甲基化會(huì)縮短mRNA的半衰期，減少其豐度。也就是說，去除METTL3會(huì)增加已表達(dá)基因的豐度和支配性。舉例來說，在原始態(tài)中占主導(dǎo)的是多能性基因，去除m6A甲基化就會(huì)把細(xì)胞困在這個(gè)狀態(tài)。

深挖表型背后的機(jī)制

何川教授指出，從目前的研究來看，m6A會(huì)降低mRNA轉(zhuǎn)錄本的穩(wěn)定性。小鼠胚胎干細(xì)胞的表型由占主導(dǎo)地位的轉(zhuǎn)錄本決定，而去除m6A會(huì)加強(qiáng)這一趨勢(shì)。雖然人們還不清楚m6A是如何影響mRNA穩(wěn)定性的，不過這可能與YTHDF2有關(guān)。

除了調(diào)節(jié)mRNA穩(wěn)定性以外，m6A可能也會(huì)影響RNA剪切和其他RNA加工過程?？偟膩碚f，每發(fā)現(xiàn)一個(gè)m6A特異性結(jié)合蛋白（或“讀取器”），就應(yīng)該有一個(gè)相應(yīng)的功能。因此，鑒定和分析m6A特異性結(jié)合蛋白對(duì)研究m6A功能很有幫助，可以揭示m6A在細(xì)胞分化和發(fā)育中的具體作用。