利用一種新方法追蹤嚴重受累于自閉癥的罕見家族，由約翰霍普金斯大學(xué)領(lǐng)導(dǎo)的一個研究小組鑒別出了這一疾病的一個新遺傳病因。這一罕見遺傳變異提供了有關(guān)自閉癥根源的一些重要見解。并且研究人員認為，他們的非常規(guī)方法可用于鑒別自閉癥和其他復(fù)雜遺傳疾病另外的一些遺傳原因。他們的研究報告發(fā)布在《自然》（Nature）雜志上。

近年來，基因檢測成本的不斷降低，加上儲存和分析海量數(shù)據(jù)的一些強大的新工具，迎來了全基因組關(guān)聯(lián)和測序研究的時代。這些研究通常是通過比較成千上萬有無特定疾病的人群的遺傳序列，來繪制出促成這一疾病的變異的位置圖。盡管全基因組關(guān)聯(lián)研究將許多基因與特定疾病關(guān)聯(lián)到一起，到目前為止他們的結(jié)果還無法促使開發(fā)出針對常見疾病如阿爾茨海默氏癥、自閉癥或精神分裂癥的遺傳檢測。

約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院McKusick-Nathans遺傳醫(yī)學(xué)研究所教授Aravinda Chakravarti說：“在遺傳學(xué)中，我們一致相信在找到什么東西之前必須不斷地進行測序。我認為選擇測序的對象和接受測序者的數(shù)量一樣的重要。”

帶著這樣的想法，Chakravarti和合作者們?nèi)ヨb別了有一個以上的女性患有自閉癥譜系障礙（autism spectrum disorder ，ASD）的家族。出于某些尚不清楚的原因，女孩罹患自閉癥的可能性要遠低于男孩，但當女孩罹患這種疾病時，她們的癥狀往往很嚴重。Chakravarti認為，罹患自閉癥的女性，尤其是那些女性近親也受累的人，一定攜帶著這一疾病非常有效的遺傳變異，他想找出這些變異。

研究小組將13個那樣的家族中自閉癥成員的基因序列與來自一個公共數(shù)據(jù)庫的人群基因序列進行了對比。他們發(fā)現(xiàn)了四個潛在的禍首基因，由于其中一個基因CTNND2位于已知與另外的智力障礙相關(guān)的一個基因組區(qū)域，他們將焦點放在了它身上。當他們在斑馬魚、小鼠和人類尸體大腦中研究這一基因的效應(yīng)時，研究小組發(fā)現(xiàn)它生成的蛋白影響了其他許多基因的調(diào)控。Chakravarti 說，CTNND2蛋白在胎兒大腦中的水平遠高于成年大腦或其他組織中，因此它有可能在大腦發(fā)育中發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

具體說來，一些CNNTD2突變破壞了腦細胞之間突觸形成。Solomon H. Snyder神經(jīng)科學(xué)系主任Richard Huganir說：“這與近期的研究發(fā)現(xiàn)：許多與自閉癥相關(guān)的基因突變都參與了突觸發(fā)育相一致。這項研究的結(jié)果為異常的突觸功能可能是自閉癥認知缺陷基礎(chǔ)這一觀點添加了證據(jù)。”

Chakravarti說，盡管CTNND2自閉癥致病基因變異非常少見，這一研究發(fā)現(xiàn)為了解自閉癥的普通生物學(xué)提供了一扇窗。“要設(shè)計出新的療法，我們必須很好地了解疾病最初是怎么發(fā)生的。遺傳學(xué)是做到這一點的一個重要途徑。”

Chakravarti的研究小組現(xiàn)正在查明其他三個基因的功能，以確定它們是否可能與自閉癥相關(guān)。他們打算在未來對100個相似的自閉癥累及家族和其他疾病的研究中，利用相同的原理尋找疾病基因。“我們已經(jīng)證實，對于遺傳復(fù)雜疾病，有著極端表現(xiàn)的家族可為鑒別禍首基因和它們的功能提供非常多的信息，正如遺傳學(xué)者被教導(dǎo)的那樣‘珍惜你的例外’，”Chakravarti說。