弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員開發(fā)了一種化合物，可以延緩小鼠的白血病并有效地殺死人類組織樣品中的白血病細(xì)胞，這一藥物為改善患者的治療帶來了希望。研究人員將它稱作為是一種令人興奮的白血病治療“新范式”。相關(guān)研究發(fā)表在《科學(xué)》（Science）雜志上。

該化合物是通過讓一種改變的細(xì)胞蛋白喪失能力來發(fā)揮作用，這一蛋白驅(qū)動了最常見的成人白血病形式——急性髓系白血病inv(16) AML。通過阻斷這種蛋白，藥物能夠讓癌細(xì)胞檢測到它自身有問題然后死去，阻止了癌細(xì)胞的繼續(xù)生長和擴(kuò)散。實(shí)際上，這一化合物就是阻斷了癌癥劫持的細(xì)胞機(jī)器。

融合轉(zhuǎn)錄因子CBFβ-SMMHC表達(dá)于inv(16) AML，與野生型CBFβ競爭結(jié)合轉(zhuǎn)錄因子RUNX1，下調(diào)了RUNX1在血細(xì)胞生成中的活力，誘導(dǎo)了AML。當(dāng)前用無選擇性的細(xì)胞毒性化療治療inv(16) AML可取得較好的初始反應(yīng)，但長期生存效應(yīng)有限。

在這篇文章中，研究人員報告稱開發(fā)了一種蛋白質(zhì)互作抑制劑AI-10-49，它可以選擇性地結(jié)合CBFβ-SMMHC，破壞它結(jié)合RUNX1。AI-10-49恢復(fù)了RUNX1的轉(zhuǎn)錄活性，顯示出良好的藥代動力學(xué)，并延緩了小鼠白血病的進(jìn)程。用AI-10-49處理inv(16) AML患者原始血細(xì)胞可觸發(fā)選擇性死亡。

這些數(shù)據(jù)表明，直接抑制致癌CBFβ-SMMHC融合蛋白有可能是一種有效的inv(16) AML治療方法，并為在其他癌癥中進(jìn)行轉(zhuǎn)錄因子靶向治療提供了支持。

弗吉尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院分子生理學(xué)和生物物理學(xué)系研究員John H. Bushweller博士說：“我們開發(fā)的這種藥物其目標(biāo)是過去從未作為藥物開發(fā)靶點(diǎn)的一類蛋白。它真的是一個新范式。這類蛋白非常的重要，它決定了許多其他蛋白的合成量，因此是改變細(xì)胞行為方式的一條獨(dú)特的途經(jīng)。”

這一藥物值得注意的是地方是，它可以特異性地殺死癌細(xì)胞而不會影響健康細(xì)胞。Bushweller說：“這就是我們所說的靶向藥物。它擊中一個特定的蛋白。它不殺死許多其他的細(xì)胞類型。據(jù)我們所知，它實(shí)際上只殺傷了有著這一特殊改變蛋白的白血病細(xì)胞。”

由此，Bushweller和他的研究小組攻克了開發(fā)一種新癌癥療法面臨的一個主要挑戰(zhàn)。“當(dāng)你靶向癌癥中的一個突變蛋白時，你希望的是能夠抑制突變的蛋白形式，而不影響仍然存在的正常蛋白質(zhì)形式。就這一藥物來說，我們做到了這一點(diǎn)。我們得到了一種抑制劑在關(guān)閉這一蛋白突變形式的同時，不會影響野生型的正常蛋白。”因此，這一研究沒有顯示與急性髓系白血病傳統(tǒng)治療藥物相關(guān)的毒性和副作用。

在小鼠模型和人類患者樣本中證實(shí)了這一化合物的效力后，Bushweller現(xiàn)在必須進(jìn)一步開發(fā)它使之可以在人體開展測試。為此，Bushweller有可能會向制藥公司提供這一藥物的使用許可，或創(chuàng)立自己的公司，或是尋求美國國立衛(wèi)生研究院的進(jìn)一步支持。