最近，由加州大學(xué)（UC）舊金山分校研究人員帶領(lǐng)的一項(xiàng)急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）研究，在抗癌策略取得了一個(gè)有趣的新轉(zhuǎn)折。研究人員不是抑制一個(gè)癌癥驅(qū)動(dòng)基因產(chǎn)生的細(xì)胞信號——現(xiàn)代靶向治療最常用的作用方式，而是明顯增加癌細(xì)胞中的信號，從而導(dǎo)致細(xì)胞自我毀滅，并消滅了小鼠疾病模型的ALL。延伸閱讀：Nature子刊：測序揭開白血病復(fù)發(fā)之謎。

相關(guān)研究發(fā)表在三月二十三日的《Nature》雜志，本文資深作者、醫(yī)學(xué)教授、UCSF惡性血液病項(xiàng)目聯(lián)合主任Markus Müschen博士指出，這種非常規(guī)的方法之所以成功，是由于B細(xì)胞的特殊性質(zhì)，B細(xì)胞是骨髓來源的的免疫系統(tǒng)細(xì)胞，它們在ALL中受到影響。

當(dāng)完全成熟時(shí)，B細(xì)胞攜帶的受體，可檢測潛在的細(xì)菌或病毒入侵者，并觸發(fā)防御性抗體的部署。但隨著它們的發(fā)展，B細(xì)胞受到所謂的黃金原則的支配：在一個(gè)特定細(xì)胞中，如果來自B細(xì)胞受體的信號是有效的，那么細(xì)胞被排出體外；如果信號太強(qiáng)，會提高免疫反應(yīng)對自身組織的的隱患，細(xì)胞也被消除。在信號強(qiáng)度方面，B細(xì)胞是“剛剛好”，成為免疫系統(tǒng)中成熟的參與者。

Müschen說：“所有的癌細(xì)胞都有產(chǎn)生信號的受體，但B細(xì)胞是特別的，因?yàn)樗鼈円{(diào)整自己以通過一個(gè)很窄的信號強(qiáng)度窗口。弱信號不能維持其增殖和存活，那么細(xì)胞就會死亡，致癌基因引發(fā)的乳腺癌或肺癌細(xì)胞就是這種情況。但是B細(xì)胞的上限是獨(dú)一無二的：如果信號太強(qiáng)，就有一個(gè)檢驗(yàn)點(diǎn)，將這些需要消除的細(xì)胞標(biāo)記為防護(hù)自身免疫的一個(gè)衡量。”

ALL通常會出現(xiàn)在2和5歲之間的兒童中，但也發(fā)生在成年人中，ALL發(fā)生時(shí)B細(xì)胞的增殖失控。許多ALL患兒在接受高劑量的化療之后成功治愈，但約有四分之一的成年ALL患者存在遺傳異常，稱為費(fèi)城染色體（簡稱Ph+），可以致使疾病抵抗常規(guī)治療。

在Ph+ALL中，一種致癌酶（稱為酪氨酸激酶）可模擬活躍的B細(xì)胞受體信號，并在合適的水平這樣做，以使白血病細(xì)胞持續(xù)穩(wěn)定地增長，從而使得它們增殖。大約15年前，美國食品和藥物管理局批準(zhǔn)的靶向藥物——伊馬替尼（商品名Gleevec），可減緩酪氨酸激酶活性，并將B細(xì)胞信號降低到到pH值+ B細(xì)胞被淘汰的一個(gè)水平。

雖然伊馬替尼在ALL治療已經(jīng)取得了重大進(jìn)展，但患者也會產(chǎn)生耐藥性，為了克服這個(gè)問題，制藥公司正在積極開發(fā)更有效的酪氨酸激酶抑制劑。

然而在這項(xiàng)新的研究中，第一作者、UCSF博士后Zhengshan Chen和Seyedmehdi Shojaee兩位博士，嘗試相反的方法。他們與一個(gè)國際研究小組合作，發(fā)現(xiàn)如果他們用一種新的藥物釋放B細(xì)胞受體信號，就可以使信號增加到一定程度，超過支配身體抗自身免疫機(jī)制的檢驗(yàn)點(diǎn)。

在使用該化合物的小鼠實(shí)驗(yàn)中，伊馬替尼耐藥性人Ph+ ALL細(xì)胞，通過一個(gè)快速和大量細(xì)胞死亡的過程而被消除，這可顯著延長小鼠的生存期。這種效果是高度選擇性的：只有Ph+細(xì)胞明顯被破壞，從而表明可以開發(fā)一種低毒性的B細(xì)胞受體靶向藥物化合物，克服伊馬替尼耐藥性，而不影響正常的B細(xì)胞。

短期暴露于藥物足以引起白血病細(xì)胞的細(xì)胞死亡，并清除小鼠的大部分疾病負(fù)擔(dān)。Müschen說，這種藥物的快速作用是令人鼓舞的，因?yàn)檠娱LB細(xì)胞受體的過度活化是否安全尚不明確，因此他和他的同事現(xiàn)在正專注于研制能夠作用僅僅幾個(gè)小時(shí)的超激活藥物。

Müschen說：“這些實(shí)驗(yàn)表明，我們能夠在很短的時(shí)間內(nèi)激活信號檢驗(yàn)點(diǎn)，一旦這些檢驗(yàn)點(diǎn)被激活，細(xì)胞將不可逆地面臨死亡的不歸路。下一步，我們將與藥物化學(xué)家共同合作，研制更好的藥物，過度刺激B細(xì)胞受體信號通路，并可能將其用于治療計(jì)劃，引起很強(qiáng)、但時(shí)間有限的信號尖峰，以激活B細(xì)胞負(fù)選擇。”