最近，來自西班牙國(guó)立癌癥研究中心（CNIO）的研究人員表明，PI3K酶在肥胖小鼠和猴子中的部分藥理作用，可減少體重和代謝綜合征的生理表現(xiàn)，特別是糖尿病和肝脂肪變性（脂肪肝），而沒有任何副作用或毒性的跡象。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在三月二十六日的Cell子刊《Cell Metabolism》雜志，是本文通訊作者Manuel Serrano帶領(lǐng)的腫瘤抑制研究小組和美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院國(guó)家老齡問題研究所平移老年醫(yī)學(xué)分部（Rafael de Cabo帶領(lǐng)）之間的一個(gè)合作項(xiàng)目，西班牙圣迭戈•德孔波斯代拉大學(xué)Miguel Lopez帶領(lǐng)的神經(jīng)肥胖研究小組也參與了這項(xiàng)工作。

PI3K酶（磷脂酰肌醇3-激酶）可調(diào)節(jié)生化細(xì)胞組件生產(chǎn)（合成代謝）和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)利用（分解代謝）之間的平衡。具體而言，這種酶可促進(jìn)細(xì)胞代謝，這一過程可以導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)和增殖的誘導(dǎo)，最終可能導(dǎo)致癌癥。

因此，癌癥研究人員一直追求PIK3的藥理抑制劑。CNIO也是其中之一，他們開發(fā)了自己的實(shí)驗(yàn)抑制劑——CNIO-PI3Ki，目前正在研究將其與其他化合物相結(jié)合來治療腫瘤。作為PI3K抑制劑表征的一部分，也為了理解它是如何影響體內(nèi)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)利用和儲(chǔ)存之間的平衡，Serrano研究團(tuán)隊(duì)決定研究CNIO-PI3Ki對(duì)代謝的影響。

本文第一作者Ana Ortega-Molina 說：“在這一點(diǎn)上，我們已經(jīng)遠(yuǎn)離了這些抑制劑最初的抗癌方面。在我們以前的研究中，我們發(fā)現(xiàn)， PI3K酶的一個(gè)正常生理功能是促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的儲(chǔ)存。我們發(fā)現(xiàn)這是特別有趣，因?yàn)閷?duì)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)儲(chǔ)存和利用之間的平衡進(jìn)行操縱和調(diào)節(jié)，恰恰就是我們所尋求的肥胖治療方法。”

在小鼠和猴子中的研究

為了測(cè)試這種藥物對(duì)代謝的影響，CNIO的科學(xué)家在5個(gè)月的時(shí)間內(nèi)，給予肥胖小鼠（它們被喂食高脂肪飲食）小劑量的CNIO-PI3Ki抑制劑。在第一個(gè)50天內(nèi)，肥胖小鼠的體重減少了20%，在這一點(diǎn)上它們的體重保持穩(wěn)定。給藥治療5個(gè)月，盡管繼續(xù)以高脂飲食喂養(yǎng)，小鼠在整個(gè)期間體重維持不變（比非治療的肥胖小鼠體重低20%）。它們的糖尿?。ㄑ褐械母哐牵┖透沃咀冃裕ㄖ靖危┎±戆Y狀也得以改善。

Elena López-Guadamillas 和Ana Ortega-Molina完成了大部分實(shí)驗(yàn)工作，他們解釋說：“當(dāng)談到肥胖時(shí)，體重不斷減輕是非常危險(xiǎn)的。理想的方案是，改變營(yíng)養(yǎng)素使用和儲(chǔ)存的之間的平衡，保持更大使用和較少存儲(chǔ)之間的新平衡。”這項(xiàng)研究表明，該藥物沒有副作用，并未產(chǎn)生不可逆的影響代謝，對(duì)于未來用于人類治療也是可取的。

在飼喂標(biāo)準(zhǔn)飲食的非肥胖動(dòng)物中，藥物沒有任何影響，這是另一個(gè)安全保障。López-Guadamillas補(bǔ)充說：“這表明，只有當(dāng)營(yíng)養(yǎng)物過量時(shí)PI3K酶活性才是相關(guān)的，即，高熱量或高脂肪的飲食。”

與美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）合作，CNIO的科學(xué)家在肥胖猴子（獼猴）中測(cè)試了CNIO-PI3Ki化合物。為了確保較高的安全極限，研究人員給予了非常低的藥物劑量。即便如此，在3個(gè)月內(nèi)這些肥胖動(dòng)物的脂肪組織總量減少7.5%，并且糖尿病癥狀得以改善。

副作用和安全性

在構(gòu)成代謝綜合征的幾種重病當(dāng)中，肥胖是最重要的危險(xiǎn)因素之一。研究人員已經(jīng)研發(fā)了許多導(dǎo)致體重下降的藥物，但經(jīng)常有不可接受的毒性作用（部分是由于這些藥物作用于控制食欲的腦區(qū)）。在這方面，CNIO-PI3Ki似乎是例外，至少迄今在動(dòng)物模型中是如此，即使經(jīng)過長(zhǎng)期治療（在小鼠5個(gè)月和在猴子3個(gè)月），也沒有觀察到這樣的副作用。

未來的人類臨床試驗(yàn)

下一步，一旦CNIO-PI3Ki的有益效果已在肥胖小鼠和猴子得以證實(shí)，那么就可進(jìn)入人類臨床試驗(yàn)。Manuel Serrano說：“從動(dòng)物到人類的飛躍是復(fù)雜、昂貴的，并且充滿不確定性。許多治療方法在動(dòng)物中是很有前途的，但是在人類中就不那么有效，或出現(xiàn)動(dòng)物中未觀察到的毒性。但是，很明顯，盡管如此的不確定，我們必須給它一次嘗試。”