細(xì)胞的增殖、分化、遷移和死亡受到多種信號的調(diào)控，細(xì)胞生長因子TGFβ和Wnt介導(dǎo)的信號是其中最重要的兩種信號，影響胚胎發(fā)育、器官形成、機(jī)體內(nèi)平衡以及癌癥和組織纖維化等疾病的發(fā)生。但對于這些信號通路調(diào)控細(xì)胞命運(yùn)的分子機(jī)制并不十分清楚。

清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院陳曄光教授，自2002年回國創(chuàng)建分子細(xì)胞實驗室以來，一直從事細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)方面的研究，主要利用膜生物學(xué)、分子生物學(xué)、生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)和發(fā)育生物學(xué)等多學(xué)科技術(shù)手段研究TGF-β和Wnt信號的調(diào)控以及它們在胚胎發(fā)育、干細(xì)胞自我更新和分化、腫瘤形成和組織纖維化中的作用。先后在Science、Molecular Cell、Cell Stem Cell、Nature、Nat Cell Biol、JCB、Blood、PNAS、Cell Res、JBC等期刊上發(fā)表學(xué)術(shù)論文110多篇，主編的《分子細(xì)胞生物學(xué)》教材入選教育部”十二五國家級規(guī)劃“教材。

最近，該課題組在國際著名學(xué)術(shù)期刊《Journal of Biological Chemistry》發(fā)表題為“The Wnt signaling antagonist Dapper1 accelerates Dishevelled2 degradation via promoting its ubiquitination and aggregates-induced autophagy”的研究論文。這項研究對蛋白聚集體觸發(fā)的自噬提供了新的見解，并揭示了Dapper1（Dpr1）在自噬過程中的促進(jìn)作用。延伸閱讀：云南大學(xué)張克勤研究組研究揭示一種自噬作用。

自噬（Autophagy）是一個調(diào)節(jié)的過程，可通過自噬體將細(xì)胞質(zhì)材料（如蛋白質(zhì)聚集體）吞噬并運(yùn)輸?shù)饺苊阁w用于降解。Dapper1（Dpr1）——Dishevelled（Dvl）的一個互作蛋白，可通過溶酶體促進(jìn)Dvl降解而拮抗Wnt信號。然而，其中的作用機(jī)制尚不清楚。

在這項研究中，該研究小組表明，Dpr1可促進(jìn)Von Hippel-Lindau腫瘤抑制基因（VHL）介導(dǎo)的Dvl2泛素化及其自體吞噬性降解。敲除Dpr1可減小Dvl2與pVHL之間的相互作用，從而降低Dvl2的泛素化。Dpr1介導(dǎo)的Dvl2自體吞噬降解取決于Dvl2聚集。

此外，易發(fā)生聚集的蛋白Dvl2、p62和亨廷頓蛋白突變體Htt103Q以一種Dpr1依賴性方式促進(jìn)自噬。這些蛋白質(zhì)聚集體，可提高Beclin1-vps34相互作用以及Atg14l點的形成，從而表明聚集的蛋白質(zhì)可刺激自噬起始。

泛素化對蛋白聚集誘導(dǎo)的自噬起始并不是很重要，因為泛素活化酶E1活性的抑制并沒有阻止聚集體誘導(dǎo)的Atg14l點的形成。這些研究結(jié)果表明，Dpr1可通過pVHL促進(jìn)Dvl2的泛素化，并調(diào)節(jié)蛋白聚集引起的自噬起始。