最近，麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院和弗吉尼亞大學(xué)的科學(xué)家們，設(shè)計(jì)出一種新型分子，可抑制難以治療的復(fù)發(fā)急性髓性白血病（ALL）的發(fā)展。這種小分子是首次被設(shè)計(jì)用于特異性靶定致癌轉(zhuǎn)錄因子，以前被認(rèn)為是一個(gè)無(wú)成藥性（undruggable）靶標(biāo)。這種策略可以用來(lái)設(shè)計(jì)其他新的分子，特異性地抑制致癌轉(zhuǎn)錄因子。這一重要研究成果發(fā)表在《科學(xué)》（Science）雜志。

轉(zhuǎn)錄因子是單個(gè)或多個(gè)蛋白的復(fù)合物，可調(diào)節(jié)DNA轉(zhuǎn)錄成信使RNA，并通過(guò)結(jié)合一個(gè)基因旁邊的基因組區(qū)域，調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。轉(zhuǎn)錄因子的突變可導(dǎo)致基因表達(dá)程序的改變，從而為新的致癌功能開(kāi)路。雖然這些異常的轉(zhuǎn)錄因子是新的治療靶點(diǎn)，但是阻斷非常專一的蛋白-蛋白相互作用是很復(fù)雜的，從而使得我們很難找到小分子或設(shè)計(jì)藥物治療這些癌癥。

本文共同第一作者、分子、細(xì)胞和癌癥生物學(xué)副教授Lucio H. Castilla指出：“當(dāng)我們著眼于抑制劑時(shí)，它們通常靶定一種酶或受體。在臨床試驗(yàn)中沒(méi)有轉(zhuǎn)錄因子抑制劑的好例子。在這里，我們利用在一組急性白血病患者中發(fā)現(xiàn)的突變轉(zhuǎn)錄因子的豐富知識(shí)，設(shè)計(jì)出一種分子，可以特異性地僅靶定致癌突變。從而留下正常的轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合到DNA上，并修復(fù)基因的表達(dá)。”

急性骨髓性白血病可致使沉積在骨骼中的異常白細(xì)胞快速增長(zhǎng)，并妨礙紅血細(xì)胞的生產(chǎn)。它是最常見(jiàn)的成人白血病形式，依據(jù)特定的遺傳亞群生存率將有所變化。典型的治療方法包括非選擇性化療，但這對(duì)某些人群來(lái)說(shuō)是費(fèi)力的，尤其是老年人。靶定特定遺傳異常的治療方法，可能毒性較低并產(chǎn)生更好的結(jié)果。

16號(hào)染色體上具有一個(gè)倒位的AML患者（稱為inv（16）AML），通常對(duì)初始化療有反應(yīng)，但小部分的病例可能發(fā)生復(fù)發(fā)。這些患者的白血病是由16號(hào)染色體上DNA序列的一個(gè)小倒位引起，該序列將控制生產(chǎn)血細(xì)胞的一個(gè)基因和一個(gè)肌肉生理相關(guān)的基因結(jié)合起來(lái)。當(dāng)正常的時(shí)候，核心結(jié)合因子-β（CBFB）蛋白通常與RUNX蛋白結(jié)合形成一種轉(zhuǎn)錄因子，可調(diào)節(jié)許多控制白細(xì)胞和紅細(xì)胞生產(chǎn)的基因。在伴inv（16）AML細(xì)胞中，CBFB基因與平滑肌肌球蛋白重鏈（SMMHC）基因融合在一起，并且CBFB-SMMHC融合蛋白的活性可導(dǎo)致白血病。

弗吉尼亞大學(xué)的化學(xué)教授John H. Bushweller博士，篩選了一個(gè)小分子文庫(kù)，發(fā)現(xiàn)分子AI-4-57可抑制RUNX和CBFB-SMMHC的結(jié)合。然而，這種分子的活性不足以產(chǎn)生治療作用；僅僅通過(guò)治療一部分AML細(xì)胞，會(huì)使腫瘤復(fù)發(fā)并抵抗進(jìn)一步化療。

為了克服這個(gè)問(wèn)題，Castilla和Bushweller共同合作，修改了特異性靶定突變轉(zhuǎn)錄因子（CBFB-SMMHC）的初始化合物，而留下由16號(hào)染色體其他拷貝產(chǎn)生的正常轉(zhuǎn)錄因子（CBFB），自由發(fā)揮其調(diào)節(jié)血細(xì)胞生產(chǎn)的作用。

利用該突變蛋白與正常蛋白之間的結(jié)構(gòu)差異，研究人員設(shè)計(jì)出一種新化合物，具有他們所尋求的作用。由于正常CBFB是單體，CBFB-SMMHC是低聚的，因此，他們開(kāi)發(fā)了最初篩選化合物AI-4-57的一種雙價(jià)版本。經(jīng)過(guò)進(jìn)一步的完善，新藥物AI-10-49可延長(zhǎng)伴inv（16）AML小鼠的生存率，并在體外成功治愈體取自患者的白血病細(xì)胞株。

麻省理工學(xué)院生物工程助理教授Angela N. Koehler在隨后一篇評(píng)論文章中寫道，多價(jià)策略可以作為新藥發(fā)現(xiàn)的一個(gè)模板。這項(xiàng)研究也是靶定異常轉(zhuǎn)錄的靶向療法的一個(gè)概念證明，應(yīng)該會(huì)鼓舞研究人員開(kāi)發(fā)其他直接法，來(lái)控制癌癥和其他疾病中的異常轉(zhuǎn)錄因子功能。”

Castilla研究團(tuán)隊(duì)接下來(lái)將更好地了解“新設(shè)計(jì)的分子如何指導(dǎo)表達(dá)CBFB-SMMHC的細(xì)胞死亡，而留下患者的正常細(xì)胞”。