牟昀博士Nature發(fā)表里程碑成果：世界首個(gè)蛋白質(zhì)-DNA生物材料
日期：2015-09-08 08:55:21
能夠定制設(shè)計(jì)出諸如蛋白質(zhì)和DNA一類的生物材料，為研究人員開(kāi)辟了幾十年前難以想象的技術(shù)可能性。例如，由DNA構(gòu)成的合成結(jié)構(gòu)有朝一日能夠用于將癌癥藥物直接傳遞到腫瘤細(xì)胞中，及可以設(shè)計(jì)出定制蛋白來(lái)特異地攻擊某類病毒。
盡管研究人員已經(jīng)成功制造出了由DNA或蛋白質(zhì)單獨(dú)構(gòu)成的這樣的結(jié)構(gòu)，近期加州理工學(xué)院（Caltech）的一個(gè)研究小組卻稱，他們第一次構(gòu)建出了由蛋白質(zhì)和DNA構(gòu)成的合成結(jié)構(gòu)。將兩種分子類型融合到一種生物材料中為許多的應(yīng)用打開(kāi)了大門。相關(guān)研究論文發(fā)布在9月2日的《自然》（Nature）雜志上。
論文的第一作者是Caltech生物和生物工程系的牟昀（Yun (Kurt) Mou）博士，其早年畢業(yè)于國(guó)立臺(tái)灣大學(xué)。牟昀說(shuō)，多組分材料具有許多優(yōu)勢(shì)。“如果你的材料是由幾種不同類型的元件構(gòu)成，它可以具有更多的功能。例如，蛋白質(zhì)有非常多的功能；可以利用它來(lái)做許多事情，諸如蛋白質(zhì)互作或作為一種酶來(lái)加速反應(yīng)。DNA則可以很容易地編程為各種大小和形狀的納米結(jié)構(gòu)。
但你要如何開(kāi)始制造出像蛋白質(zhì)-DNA納米線（nanowire）這樣前所未見(jiàn)的材料？
牟昀和Caltech生物和生物工程系生物與化學(xué)教授Stephen Mayo實(shí)驗(yàn)室的同事們一起，一開(kāi)始采用計(jì)算機(jī)程序設(shè)計(jì)出了作為雜化材料的組成部分，可以最好地發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)和DNA類型。
“可以采用一種試錯(cuò)法組合一些東西看看會(huì)產(chǎn)生什么來(lái)形成材料，但更好、更有效的方法是，你可以首先預(yù)測(cè)出這種材料的樣子，然后設(shè)計(jì)出一種蛋白來(lái)形成這種材料，”他說(shuō)。
研究人員將他們想獲得的蛋白質(zhì)-DNA納米線的特性輸入到實(shí)驗(yàn)室開(kāi)發(fā)的計(jì)算機(jī)程序中；這一程序隨后生成了可以生成所需材料的一條氨基酸和氮堿的序列。
然而，牟昀說(shuō)成功制造出一種雜化材料并非就是將一些特性插入到計(jì)算機(jī)程序那么簡(jiǎn)單。盡管計(jì)算機(jī)模型提供了序列。研究人員還必須徹底地檢查這一模型，以確保生成的序列有意義；如果不是，研究人員必須向計(jì)算機(jī)提供可用于校正這一模型的信息。“因此最后，你選擇了你和計(jì)算機(jī)都贊同的序列，你可以在物理上混合指定的氨基酸和DNA堿基來(lái)形成納米線。”
生成的序列是存在于自然中蛋白質(zhì)-DNA結(jié)合物的人工版本。在基因表達(dá)的初始階段即轉(zhuǎn)錄過(guò)程中，一段DNA序列首先轉(zhuǎn)變?yōu)镽NA。為了吸引將DNA轉(zhuǎn)錄為RNA的酶，轉(zhuǎn)錄因子必須首先結(jié)合DNA的蛋白質(zhì)結(jié)合結(jié)構(gòu)域。
利用計(jì)算機(jī)程序，研究人員設(shè)計(jì)出了一段DNA序列，其包含許多隔一定距離的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域。他們隨后選擇了自然與這一特異蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，來(lái)自果蠅的叫做Engrailed的轉(zhuǎn)錄因子。然而，在自然界中，Engrailed只會(huì)將自身附著到DNA的蛋白質(zhì)結(jié)合位點(diǎn)上。為了創(chuàng)建出由附著在一條連續(xù)DNA鏈上的連續(xù)蛋白質(zhì)肽鏈構(gòu)成的長(zhǎng)納米線，研究人員不得不改造這一轉(zhuǎn)錄因子，讓它具有一個(gè)位點(diǎn)使得Engrailed也能夠協(xié)調(diào)結(jié)合鄰近蛋白。
牟昀說(shuō)：“實(shí)質(zhì)上，這有點(diǎn)像賦予了這一蛋白兩只手而非一只。抓住DNA的這只手很簡(jiǎn)單，因?yàn)樗亲匀凰峁┑?，但需要添加另一只手?lái)緊緊抓住另一個(gè)蛋白。”
這一新蛋白質(zhì)-DNA納米線另一個(gè)獨(dú)特的屬性就是，它采用了共組裝（coassembly）——將蛋白質(zhì)元件和DNA元件添加到溶液中就會(huì)形成這一材料。盡管以往曾構(gòu)建出由DNA及后添加入的蛋白質(zhì)構(gòu)成的材料，這是第一次利用共組裝類生成雜化材料。這一屬性對(duì)于這種材料在醫(yī)學(xué)或工業(yè)中的未來(lái)使用極為重要，因?yàn)榉謩e提供兩組元件，然后混合可隨時(shí)隨地生成納米線。
這一研究發(fā)現(xiàn)是建立在Mayo實(shí)驗(yàn)室早期研究工作基礎(chǔ)上，1997年Mayo構(gòu)建出了第一個(gè)人工蛋白，尤其創(chuàng)立了計(jì)算蛋白質(zhì)設(shè)計(jì)領(lǐng)域。具備構(gòu)建合成蛋白質(zhì)的能力，研究人員可以開(kāi)發(fā)出具有新性能和功能的蛋白質(zhì)，例如靶向癌癥的治療蛋白。構(gòu)建出共組裝蛋白質(zhì)-DNA納米線是這一領(lǐng)域的另一個(gè)里程碑成果。
“我們?cè)缙诘墓ぷ髦饕杏谠O(shè)計(jì)可溶性的蛋白質(zhì)系統(tǒng)。這項(xiàng)新研究將我們的研究活動(dòng)擴(kuò)展到了納米級(jí)混合生物材料領(lǐng)域，”Mayo說(shuō)。
牟昀說(shuō)，盡管開(kāi)發(fā)這種新型生物材料尚在極早期階段，這種方法具有許多有前景的應(yīng)用，有可能改變未來(lái)的研究和臨床實(shí)踐。
“下一步，我們將探索我們新材料許多的潛在應(yīng)用。可以把它納入到一些方法中將藥物傳送到細(xì)胞內(nèi)——構(gòu)建出只與一種細(xì)胞類型如癌細(xì)胞上某一生物標(biāo)志物結(jié)合的靶向療法。我們還能夠?qū)⑦@種蛋白質(zhì)——DNA納米線理念擴(kuò)展為可用于基因治療應(yīng)用的蛋白質(zhì)-RNA納米線。由于這是一種全新的材料，有可能存在更多我們甚至都沒(méi)想到的應(yīng)用，”牟昀說(shuō)。
