稱作為廣泛中和抗體(bNAbs)的蛋白質(zhì)是預(yù)防艾滋病致病病毒HIV感染的關(guān)鍵。bNAbs被發(fā)現(xiàn)存在于免疫系統(tǒng)可天然控制HIV感染的某些HIV患者的血液樣本中。這些抗體是通過識別所有HIV病毒株表面的包膜刺突，抑制或中和HIV的效應(yīng)來保護(hù)患者的健康細(xì)胞的。現(xiàn)在，來自加州理工學(xué)院（Caltech）的研究人員發(fā)現(xiàn)，一種特殊的bNAb可以識別出HIV的這一標(biāo)記蛋白，即便在感染過程中HIV呈現(xiàn)不同的構(gòu)象——這使得更加容易能夠檢測并中和感染患者體內(nèi)的病毒。

由加州理工學(xué)院生物學(xué)教授Pamela Bjorkman實(shí)驗(yàn)室完成的這項(xiàng)研究工作發(fā)布在9月10日的《細(xì)胞》（Cell）雜志。

當(dāng)HIV病毒接觸到人類免疫細(xì)胞——表面攜帶著特殊蛋白CD4的T細(xì)胞時便開始了HIV感染過程。病毒表面稱作為包膜刺突的“三聚體”蛋白會識別并結(jié)合CD4蛋白。這些刺突可呈現(xiàn)關(guān)閉或開放構(gòu)象，當(dāng)刺突與CD4結(jié)合時會從關(guān)閉構(gòu)象轉(zhuǎn)為開放構(gòu)象。隨后開放的構(gòu)象可引起病毒與靶細(xì)胞融合，使得HIV病毒能夠?qū)⑺倪z傳物質(zhì)置于宿主細(xì)胞內(nèi)，迫使宿主細(xì)胞變?yōu)楣S來生成可以繼續(xù)去感染其他細(xì)胞的新病毒。

HIV表面的包膜刺突是bNAbs的識別對象，并且大多數(shù)已知bNAbs都只識別關(guān)閉構(gòu)象中的刺突。盡管包膜刺突是中和抗體唯一的靶標(biāo)，實(shí)際上每種bNAb都是通過識別這一蛋白質(zhì)上的特定目標(biāo)——表位（epitope）來發(fā)揮功能。某些表位允許更有效地中和HIV病毒，因此一些bNAbs可以比另一些bNAbs更有效地對抗HIV。2014年，Bjorkman和洛克菲勒大學(xué)的合作者們報告稱，初步確定了存在于免疫系統(tǒng)可以天然控制HIV感染的一些HIV患者血液中的，一種稱作為8ANC195的有效bNAb的特征。他們還發(fā)現(xiàn)這一抗體可以通過靶向與以往鑒別的其他bNAb不同的表位來中和HIV病毒。

在這篇Cell新文章中，研究人員調(diào)查了8ANC195如何發(fā)揮功能——以及它的一些獨(dú)特特性如何讓HIV治療受益的機(jī)制。

論文的第一作者、Bjorkman實(shí)驗(yàn)室博士后學(xué)者Louise Scharf說：“在Pamela實(shí)驗(yàn)室我們利用X-射線晶體學(xué)及電子顯微鏡研究了分子水平上的蛋白質(zhì)互作。我們以往確定了這一抗體在HIV包膜刺突一個亞基上的結(jié)合位點(diǎn)，因此在這項(xiàng)研究中我們揭示了這一抗體與整個刺突的復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)，詳細(xì)地闡明了這一抗體到底是如何識別HIV病毒的。”

他們發(fā)現(xiàn)，盡管大多數(shù)bNAbs識別的是關(guān)閉構(gòu)象中的包膜刺突，8ANC195能夠識別關(guān)閉構(gòu)象及部分開放構(gòu)象中的這一病毒蛋白。“我們認(rèn)為如果抗體可以識別這些不同的形式實(shí)際上是一種優(yōu)勢，”Scharf說。

大多數(shù)常見的HIV感染形式都始于血液中的病毒附著到T細(xì)胞上，感染細(xì)胞之時。在這種情況下，游離漂浮病毒上的刺突主要是呈現(xiàn)關(guān)閉構(gòu)象直至它們接觸到宿主細(xì)胞。大多數(shù)bNAbs都可以識別這一病毒。HIV也可以從一個細(xì)胞直接傳播至另一個細(xì)胞。在這種情況下，由于抗體已經(jīng)附著到宿主細(xì)胞上，此時刺突處于開放構(gòu)象。而8ANC195仍然可以識別和附著它。

這一抗體一種潛在的醫(yī)學(xué)應(yīng)用就是用于所謂的聯(lián)合治療，即給予患者包含幾種抗體的雞尾酒——這些抗體可以不同的方式隨HIV快速改變和進(jìn)化而抵抗這一病毒。Scharf說：“洛克菲勒大學(xué)的合作者們已在動物模型中對此開展了廣泛的研究，證實(shí)了如果你聯(lián)合給予這些抗體，就可以大大減少逃脫及感染宿主的病毒量。因此8ANC195是我們可以用于治療的又一種抗體；它靶向了與其他強(qiáng)效抗體不同的一個表位，它具有一種優(yōu)勢：能夠識別多種構(gòu)象。”

Scharf 說，bNAb療法這一概念或許不久就可以應(yīng)用于臨床，洛克菲勒大學(xué)的一些合作者已經(jīng)在一項(xiàng)臨床實(shí)驗(yàn)中測試bNAbs用于人類治療。盡管初期的實(shí)驗(yàn)沒有包括8ANC195，這一抗體在不久的將來有可能會被納入到聯(lián)合治療試驗(yàn)中。

此外，獲得了8ANC195結(jié)合病毒刺突的復(fù)雜信息，Scharf、Bjorkman和合作者們已開始著手設(shè)計更有效、能夠識別更多HIV病毒株的抗體。

“除支持了8ANC195的臨床應(yīng)用，我們的結(jié)構(gòu)研究揭示出了HIV包膜刺突意想不到的一種新構(gòu)象，這對于了解HIV進(jìn)入宿主細(xì)胞及bNAbs抑制這一過程的機(jī)制具有重要意義，”Bjorkman說。