來(lái)自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所北京蛋白質(zhì)組研究中心的研究人員證實(shí)，去泛素化酶USP4與CtIP協(xié)同作用，調(diào)控了DNA雙鏈斷裂末端切除。這一重要的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在9月17日的《Cell Reports》雜志上。

軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院放射與輻射醫(yī)學(xué)研究所北京蛋白質(zhì)組研究中心的裴華東（Huadong Pei）研究員及張普民(Pumin Zhang)研究員是這篇論文的共同通訊作者。

細(xì)胞是生命活動(dòng)的最基本單位。DNA是細(xì)胞進(jìn)行生命活動(dòng)最重要的遺傳物質(zhì)，其分子結(jié)構(gòu)的完整性對(duì)于細(xì)胞的復(fù)制分裂、蛋白合成、新陳代謝等所有生命活動(dòng)都具有重要意義。在細(xì)胞進(jìn)行生命活動(dòng)時(shí)，DNA會(huì)不可避免地遭受各種內(nèi)源及外源的損傷。其中DNA的兩條單鏈在同一位置或接近的位置同時(shí)斷裂的損傷，即DNA的雙鏈斷裂損傷（DSB）被認(rèn)為是最嚴(yán)重的DNA損傷。

在真核細(xì)胞中，非同源末端連接(NHEJ)和同源重組（HR）是介導(dǎo)DSB修復(fù)的兩個(gè)重要信號(hào)通路。NHEJ通過(guò)重新連接斷裂的DNA末端來(lái)修復(fù)DSBs。由于沒(méi)有利用同源模板來(lái)引導(dǎo)修復(fù)，NHEJ是是一種相對(duì)簡(jiǎn)單、快速、易錯(cuò)的修復(fù)通路。HR利用了姐妹染色單體中的同源序列作為模板來(lái)引導(dǎo)修復(fù)合成及恢復(fù)染色體完整性，是一種無(wú)錯(cuò)誤的DSB修復(fù)機(jī)制。啟動(dòng)這些過(guò)程受到嚴(yán)密地調(diào)控，異常的信號(hào)通路激活可導(dǎo)致基因組不穩(wěn)定。

處理DNA斷裂是DNA修復(fù)信號(hào)選擇的第一個(gè)控制點(diǎn)。DNA末端切除抑制NHEJ，而啟動(dòng)了HR。在高等真核生物中，同源重組修復(fù)一開(kāi)始借助MRN復(fù)合物、CtIP和EXO1切除DSB末端生成單鏈DNA(ssDNA)，隨后DNA單鏈結(jié)合蛋白復(fù)合物RPA覆蓋在ssDNA上。之后再由Rad51替代RPA形成核蛋白絲促進(jìn)鏈侵入，啟動(dòng)同源重組過(guò)程。

在這篇文章中，研究人員揭示去泛素化酶USP4直接參與了DSB切除和同源重組。USP4使細(xì)胞能夠抵抗DNA損傷誘導(dǎo)劑。機(jī)制研究證實(shí)，USP4通過(guò)一個(gè)特異的保守區(qū)域及催化結(jié)構(gòu)域分別與CtIP及MRN互作，調(diào)控了CtIP招募至DNA損傷位點(diǎn)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)USP4自身去泛素化是其在同源重組中發(fā)揮功能的必要條件。

這些研究結(jié)果確立了USP4是DNA雙鏈斷裂末端切除的一個(gè)關(guān)鍵的調(diào)控因子。