2015年諾貝爾生理/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)相繼公布，成為近期各大媒體的頭條新聞，而有趣的是此次不僅諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)?lì)C給了生物學(xué)家，而且這幾位科學(xué)家的故事都源自上個(gè)世紀(jì)60年代……

 

DNA修復(fù)機(jī)制

 

DNA中的特定堿基序列即基因，負(fù)責(zé)指導(dǎo)和調(diào)控蛋白合成。每天人們都會(huì)從環(huán)境和飲食中接觸到一些化學(xué)物質(zhì)，例如大量食用加工肉制品或者處于充滿香煙煙味的環(huán)境都會(huì)攝入烷化劑。烷化劑能夠?qū)?span lang="EN-US">DNA堿基做出化學(xué)修飾，并最終導(dǎo)致產(chǎn)生無(wú)功能的蛋白甚至引發(fā)癌癥。

 

好在人們體內(nèi)還有大量的DNA修復(fù)蛋白，它們負(fù)責(zé)找到并修復(fù)DNA堿基中的損傷。因此可能導(dǎo)致嚴(yán)重后果的DNA堿基損傷在我們體內(nèi)其實(shí)很少見(jiàn)，通常一百萬(wàn)堿基中只有一兩個(gè)堿基受損甚至更少。

 

故事發(fā)生自上個(gè)世紀(jì)60年代，當(dāng)時(shí)科學(xué)家們已經(jīng)了解到DNA是生命的基礎(chǔ)，但卻認(rèn)為這一基礎(chǔ)很牢靠，諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)得主Tomas Robert Lindahl對(duì)這一觀點(diǎn)產(chǎn)生了質(zhì)疑，他把DNA單獨(dú)提取出來(lái)，發(fā)現(xiàn)DNA并沒(méi)有想象中的穩(wěn)定，為了解釋為何基因組并不穩(wěn)定，但人體卻相對(duì)來(lái)說(shuō)穩(wěn)定這一問(wèn)題，Lindahl進(jìn)行了許多實(shí)驗(yàn)探索，在幾十年的時(shí)間里，他提出了“堿基切除修復(fù)”機(jī)制，指出細(xì)胞中有一種特殊的蛋白，能找到出現(xiàn)的堿基錯(cuò)誤，進(jìn)行修復(fù)。

 

同時(shí)Aziz Sançar發(fā)現(xiàn)了另外一種修復(fù)機(jī)制：“核苷酸切除修復(fù)”，通過(guò)這種機(jī)制，細(xì)胞可以修復(fù)紫外線對(duì)DNA的損傷。而那些天生就存在修復(fù)機(jī)制缺陷的人，日曬容易誘發(fā)皮膚癌。另外，細(xì)胞也可以利用這種修復(fù)機(jī)制來(lái)消除致突變性物質(zhì)造成的損傷。

 

諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)另一得主Paul Modrich找到的是第三種機(jī)制，也就是錯(cuò)配修復(fù)，他證明了細(xì)胞在有絲分裂時(shí)如何去修復(fù)錯(cuò)誤的DNA，這種錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制使DNA復(fù)制出錯(cuò)幾率下降了一千倍。如果先天缺失錯(cuò)配修復(fù)機(jī)制可導(dǎo)致癌癥的發(fā)生，例如遺傳性結(jié)腸癌的發(fā)生。

 

抗瘧新藥青蒿素

 

2015諾貝爾生理/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主屠呦呦教授在上個(gè)世紀(jì)60年代加入了秘密組織523項(xiàng)目，這一項(xiàng)目于1967年創(chuàng)立，并由其創(chuàng)建日期而命名，該項(xiàng)目旨在為北越（越南北部）瘧疾找到一種治療方法，當(dāng)時(shí)北越正在與越南南部和美國(guó)進(jìn)行戰(zhàn)爭(zhēng)，因?yàn)檫@種疾病奪去了很多士兵的生命。到那時(shí)為止，一些類型的瘧疾已經(jīng)對(duì)氯喹藥物產(chǎn)生了耐藥性。

 

之后屠呦呦教授和她的團(tuán)隊(duì)調(diào)查了古書(shū)中所提到的數(shù)百種可能的瘧疾治療方法。當(dāng)研究小組轉(zhuǎn)向青蒿時(shí)，他們必須弄清，該植物的哪一部分，以及其成長(zhǎng)的哪個(gè)階段，可能會(huì)提供一種活性化合物。

 

他們嘗試用熱水和乙醇提取，但卻不成功，但是屠呦呦從第四世紀(jì)藥師、著名煉丹家葛洪那里得到了啟示，他在《肘后備急方》一書(shū)中提到：“青蒿一握，以水二升漬，絞取汁，盡服之。”其中記述的“絞汁”方法不同于傳統(tǒng)中藥“水煎”的方法，她由此領(lǐng)悟到“水煎”之法可能會(huì)因?yàn)楦邷仄茐那噍镏械挠行С煞?。?jù)此，她“改用低沸點(diǎn)溶劑，果然藥效明顯提高”。經(jīng)過(guò)反復(fù)試驗(yàn)，最終分離獲得的第191號(hào)青蒿提取物樣品，顯示出對(duì)鼠瘧原蟲(chóng)100%抑制率的令人驚喜的結(jié)果。

 

給屠呦呦的頒獎(jiǎng)詞：

 

瘧疾的傳統(tǒng)療法是氯喹或奎寧，但其療效正在減低。上世紀(jì)60年代，消除瘧疾的努力遭遇挫折，這種疾病的發(fā)病率再次升高。中國(guó)科學(xué)家屠呦呦從傳統(tǒng)中草藥里找到了戰(zhàn)勝瘧疾的新療法。她通過(guò)大量實(shí)驗(yàn)鎖定了青蒿這種植物，但效果并不理想。屠呦呦因此再次翻閱大量醫(yī)書(shū)，最終成功提取出了青蒿中的有效物質(zhì)，之后命名為青蒿素。屠呦呦是第一個(gè)發(fā)現(xiàn)青蒿素對(duì)瘧疾寄生蟲(chóng)有出色療效的科學(xué)家。青蒿素能在瘧原蟲(chóng)生長(zhǎng)初期迅速將其殺死，在未來(lái)的瘧疾防治領(lǐng)域，它的作用不可限量。

 

抗蛔蟲(chóng)等寄生蟲(chóng)新藥阿維菌素

 

諾貝爾生理/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主William C. Campbell于1957年—1990年在默沙東公司研究所進(jìn)行治療劑研究，在此期間默沙東的研究人員與世界各地的研究機(jī)構(gòu)合作，收集了大量的土壤樣品，從中培養(yǎng)、篩選和尋找新型的抗微生物的活性物質(zhì)。

 

結(jié)果，在收集到的4萬(wàn)多個(gè)土壤樣品里，只有在一個(gè)土壤樣品的培養(yǎng)和篩選過(guò)程中，發(fā)現(xiàn)了一類全新的抗寄生蟲(chóng)的化合物。這個(gè)唯一的土壤樣品是日本東京的北里研究所提供的（注：發(fā)現(xiàn)者即另一諾獎(jiǎng)得主Satoshi ōmura），它來(lái)自東京郊外的一家高爾夫球俱樂(lè)部。

 

當(dāng)時(shí)Campbell等人將這個(gè)土壤樣品的培養(yǎng)液用于一些常見(jiàn)的寄生蟲(chóng)，他們發(fā)現(xiàn)所有的寄生蟲(chóng)被殺得一干二凈。欣喜之余，他們從盛滿培養(yǎng)液的燒瓶中取出幾滴，放到另一個(gè)燒瓶里大量稀釋之后，再用于那些寄生蟲(chóng)，結(jié)果還是把所有的寄生蟲(chóng)殺得一干二凈。實(shí)驗(yàn)人員將這個(gè)已經(jīng)稀釋過(guò)的培養(yǎng)液又稀釋了一次，得到的殺蟲(chóng)效果仍舊是一樣的。由欣喜轉(zhuǎn)為驚訝，實(shí)驗(yàn)人員連續(xù)將這個(gè)培養(yǎng)液的稀釋過(guò)程重復(fù)了好幾次之后，發(fā)現(xiàn)它還有很強(qiáng)的殺蟲(chóng)效果。于是，他們確信無(wú)疑，這個(gè)土壤的培養(yǎng)液里一定存在著罕見(jiàn)的高效抗寄生蟲(chóng)的化學(xué)物質(zhì)。

 

通過(guò)對(duì)該培養(yǎng)液里的菌種的分離和純化，默沙東的研究人員找到了這些化學(xué)物質(zhì)，將它們命名為艾維菌素（Avermectin）。

 

艾維菌素是一些含糖的大環(huán)內(nèi)脂類有機(jī)化合物，這個(gè)家族的不同成員對(duì)不同寄生蟲(chóng)的活性是不一樣的，它們化學(xué)穩(wěn)定性也有很大的差別，不是很理想。因此之后Campbell等人將艾維菌素家族的一員：艾維菌素-B1（Avermectin-B1）的一個(gè)不飽和碳碳雙鍵（C22=C23）通過(guò)氫化還原，一步簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)就做出了一個(gè)集中了艾維菌素家族不同成員的優(yōu)點(diǎn)的新化合物，不但化學(xué)穩(wěn)定性很好，而且生物利用度也有提高，它就是阿維菌素（Ivermectin）。

 

而Satoshi ōmura之所以也能獲得此次諾獎(jiǎng)，是因?yàn)樗酶叱募记砷_(kāi)發(fā)了大規(guī)模培養(yǎng)和塑造細(xì)菌的獨(dú)特方法，他從土壤樣本中分離出了新鏈霉菌菌株，并成功地在實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行了培養(yǎng)。從數(shù)以千萬(wàn)的培養(yǎng)物中，他挑選出了最具希望的50種，隨后將深入分析它們?cè)诳褂泻ξ⑸锓矫娴幕钚浴?span lang="EN-US">