來自霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所的(HHMI)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，正常成人大腦的單個神經(jīng)元中可能有1000多個遺傳突變，而它周圍的細(xì)胞中卻不存在這些突變。其中大多數(shù)的突變似乎是在大腦發(fā)育完成后基因被積極利用之時產(chǎn)生的。

該研究的領(lǐng)導(dǎo)者、波士頓兒童醫(yī)院HHMI研究員Christopher Walsh說：“我們發(fā)現(xiàn)大腦利用的大多數(shù)基因都是最脆弱，最有可能突變的基因。”

Walsh、哈佛醫(yī)學(xué)院計算生物學(xué)家Peter Park及同事們將這些研究結(jié)果發(fā)布在10月2日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

目前尚不清楚這些自然出現(xiàn)的突變對于正常大腦功能的影響，以及它們對疾病有多少貢獻(xiàn)。但通過追蹤細(xì)胞間的突變分布，Walsh和同事們已經(jīng)了解到了有關(guān)人類大腦形成機(jī)制的新信息。

Walsh說：“單個神經(jīng)元的基因組就像這個細(xì)胞的考古記錄。我們可以在共享突變模式中讀取出它的譜系。我們現(xiàn)在知道了，如果能夠在足夠多的大腦中檢測足夠多的細(xì)胞，我們就可以解構(gòu)出人類大腦發(fā)育的整體模式。”

各種形態(tài)、大小和功能的細(xì)胞在大腦內(nèi)部緊密地交纏，幾百年來科學(xué)家們一直想知道這種多樣性產(chǎn)生的機(jī)制。由于來自Walsh實(shí)驗(yàn)室和其他研究團(tuán)體的證據(jù)表明，影響了大腦小部分細(xì)胞的突變可引起嚴(yán)重的神經(jīng)系統(tǒng)疾病，科學(xué)家們進(jìn)一步對神經(jīng)元間的基因組變異性產(chǎn)生了興趣。然而直到最近，由于神經(jīng)元內(nèi)的DNA量稀少阻礙了科學(xué)家們?nèi)ヌ骄窟@種多樣性。

盡管研究人員可以從單個神經(jīng)元中分離出遺傳物質(zhì)，沒有足夠的DNA完成測序，無法進(jìn)行細(xì)胞間比較。多虧過去的幾年里擁有了一些可用于擴(kuò)增單細(xì)胞全基因組的技術(shù)，Walsh的研究小組著手完成了當(dāng)前的研究。現(xiàn)在有了足夠的DNA，科學(xué)家們可以充分測序單個神經(jīng)元的基因組，搜索出在哪些地方細(xì)胞的遺傳密碼不同于其他的細(xì)胞。

科學(xué)家們從三位去世的成人捐贈的健康大腦中分離出了36個神經(jīng)元并測序了它們的基因組。為了進(jìn)行比較，科學(xué)家們還從每個個體的心臟中分離出了細(xì)胞進(jìn)行DNA測序。這項(xiàng)工作生成了堆積成山的數(shù)據(jù)，Walsh與Park及Park研究小組的博士后Semin Lee合作了解了其意義。他們發(fā)現(xiàn)每個神經(jīng)元的基因組都是獨(dú)特的。每個神經(jīng)元都有1000多個點(diǎn)突變，只有少數(shù)突變出現(xiàn)在一個以上的細(xì)胞中。并且，變異形式并非如科學(xué)家們預(yù)期的那樣。

Walsh說：“我們預(yù)計這些突變看起來會像癌癥突變那樣。癌癥突變往往會在DNA錯誤復(fù)制之時出現(xiàn)。事實(shí)上，它們具有自身獨(dú)特的標(biāo)簽。存在于大腦中的突變大部分看起來出現(xiàn)在細(xì)胞表達(dá)它們的基因之時。”

神經(jīng)元不分裂，大多數(shù)時間它們的DNA緊密捆綁，免于受到損傷。當(dāng)細(xì)胞需要開啟基因時，它會打開DNA，暴露出基因使得它可以被復(fù)制成RNA，這是蛋白質(zhì)合成的第一步。基于他們在神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的突變類型及位置，科學(xué)家們認(rèn)為大多數(shù)DNA損傷發(fā)生在解鏈和復(fù)制過程中。

盡管神經(jīng)元中的大多數(shù)突變是獨(dú)特的，一小部分出現(xiàn)在了多個細(xì)胞中。這表明了這些突變起源于腦細(xì)胞仍在分裂之時——這一過程在出生前便完成。這些早期突變隨細(xì)胞分裂和遷移傳遞下去，科學(xué)家們能夠利用它們來重建部分大腦發(fā)育史。

Walsh實(shí)驗(yàn)室博士后Mollie Woodworth說：“我們知道共享某一突變的細(xì)胞是相關(guān)的，我們可以看看成體中不同的細(xì)胞在發(fā)育過程中與彼此的關(guān)系。”他們的繪圖揭示出密切相關(guān)的一些細(xì)胞最終在成人大腦中可以遠(yuǎn)離彼此。一塊腦組織可能包含有來自5個不同譜系的細(xì)胞，這些譜系甚至在發(fā)育大腦與胎兒的其他組織分離之前便已發(fā)生分歧。

“我們可以鑒別出在大腦出現(xiàn)之前極早期發(fā)生的突變，我們發(fā)現(xiàn)具有這些突變的細(xì)胞緊靠著具有完全不同突變的細(xì)胞，”Woodworth說。事實(shí)上，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)相比鄰近神經(jīng)元，一種特殊的神經(jīng)元與心臟細(xì)胞更密切相關(guān)。

科學(xué)家們說，具有不同發(fā)育起源的細(xì)胞混合在一起或許保護(hù)了大腦避免受到早期產(chǎn)生的、潛在有害的突變的影響。盡管科學(xué)家們編錄的大多數(shù)突變是無害的，他們確實(shí)碰到了一些破壞基因的突變，當(dāng)大腦中的這些基因受損之時可以引起疾病。“通過擁有非?；祀s的細(xì)胞群，緊靠彼此、負(fù)責(zé)相似任務(wù)的細(xì)胞相互的關(guān)系卻并不密切，因此它們不大可能共享相同的有害突變，”Michael Lodato說。這可以減少干擾局部腦功能的特定突變的風(fēng)險。