在細(xì)胞的內(nèi)部，細(xì)胞核和細(xì)胞質(zhì)間的通訊是通過(guò)持續(xù)不斷地交換成千上萬(wàn)的信號(hào)分子和蛋白質(zhì)來(lái)介導(dǎo)。然而直到現(xiàn)在也尚不清楚，這種蛋白質(zhì)往來(lái)運(yùn)輸是如何做到快速而精確，阻止傳送不必要的分子的。通過(guò)結(jié)合計(jì)算機(jī)模擬和各種實(shí)驗(yàn)技術(shù)，來(lái)自德國(guó)、法國(guó)和英國(guó)的研究人員解開(kāi)了這一謎題。非常柔性且無(wú)序的蛋白可在十億分之一秒內(nèi)結(jié)合它的受體。

歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）的Edward Lemke、海德堡理論研究所的Frauke Gräter，及法國(guó)讓•皮埃爾•埃貝爾結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究所的Martin Blackledge共同領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。相關(guān)論文發(fā)表在10月8日的《細(xì)胞》(Cell)雜志上。

蛋白質(zhì)間可以互相識(shí)別。在活細(xì)胞中存在著許多不同的蛋白質(zhì)，每個(gè)都非常特異性地只與其中的一部分蛋白結(jié)合，就像一片鑰匙插入一把鎖。但假如鑰匙是完全靈活的，如所謂的固有無(wú)序化蛋白質(zhì)( intrinsically disordered protein,IDP)那樣則將會(huì)出現(xiàn)怎樣的情況？

在這篇Cell文章中，研究小組通過(guò)高度跨學(xué)科合作，結(jié)合分子模擬、單分子熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)、核磁共振(NMR)、停流光譜及細(xì)胞內(nèi)顆粒追蹤解決了這一問(wèn)題。

出乎意料地是，他們發(fā)現(xiàn)靈活的意大利面條樣的蛋白質(zhì)可以很好地被多個(gè)蛋白識(shí)別，甚至可能比立體的蛋白質(zhì)組件更好。它們可以在非?？焖僮龅竭@點(diǎn)的同時(shí)仍然保留細(xì)胞所需的高度特異性。研究人員推測(cè)，事實(shí)上，這有可能是這些無(wú)序分子在進(jìn)化高等的生物體中更為常見(jiàn)的原因。

研究人員以往猜測(cè)，當(dāng)IDP“鑰匙”需要結(jié)合它的鎖時(shí)，它會(huì)重排自身變得較為堅(jiān)硬，但Lemke實(shí)驗(yàn)室的實(shí)驗(yàn)則表明了另外的情況。Davide Mercadante說(shuō)：“在EMBL完成的這些開(kāi)創(chuàng)性的單分子實(shí)驗(yàn)則顯示，受體與無(wú)序蛋白質(zhì)之間的特殊互作沒(méi)有剛性的跡象：靈活的蛋白質(zhì)甚至在與受體結(jié)合時(shí)仍然保持靈活。”這促使他在電腦上研究了同樣的互作。

令人驚訝地是，結(jié)果表明IDP的高度靈活性確實(shí)幫助了結(jié)合它的鎖——將蛋白質(zhì)運(yùn)輸?shù)郊?xì)胞核中的核轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。模擬結(jié)果表明這種結(jié)合是超速的——比迄今為止記錄的所有這類(lèi)結(jié)合都要快。“計(jì)算數(shù)據(jù)表明，我們有可能發(fā)現(xiàn)了一種新的超速結(jié)合機(jī)制，但我們花了三年時(shí)間來(lái)設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)在實(shí)驗(yàn)室中證實(shí)這一動(dòng)力學(xué)。最終，我們得到了相當(dāng)完美的匹配，”EMBL的Iker Valle Aramburu說(shuō)。

這些研究結(jié)果現(xiàn)在可幫助理解一個(gè)長(zhǎng)期存在的悖論：“細(xì)胞要存活，必須讓一些分子不斷地進(jìn)出細(xì)胞核，”EMBL的Edward Lemke說(shuō)：“我們的研究結(jié)果解釋了所謂的運(yùn)輸矛盾——這種穿梭運(yùn)輸是如何做到如此快速而仍然保持特異性，使得不必要的分子無(wú)法通過(guò)保護(hù)我們基因組的這一屏障的。”

新研究表明了，IDP表面上的許多結(jié)合基序構(gòu)建出了一個(gè)高活性的表面，與極高速的鎖定和解鎖一起確保了有效的校對(duì)，同時(shí)使得受體能夠快速通過(guò)充滿(mǎn)了其他IDPs的孔。

Frauke Gräter說(shuō)：“這有可能是固有無(wú)序化蛋白質(zhì)識(shí)別的一種新范式。”由于人類(lèi)細(xì)胞中大約30-50%的蛋白是無(wú)序的（至少在蛋白質(zhì)的某些區(qū)域），這些結(jié)果還提供了理論解釋極快速處理識(shí)別信息的機(jī)制——這對(duì)于細(xì)胞至關(guān)重要。