神經(jīng)母細(xì)胞瘤是一種外周神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤，它是最常見(jiàn)的兒童癌癥形式之一。在某些患者中，這些腫瘤可在未接受任何治療的情況下完全消退，而在另一些患者中即便采用高度強(qiáng)效的治療也無(wú)法阻止這一疾病。

來(lái)自科隆大學(xué)和德國(guó)癌癥研究中心(DKFZ)的科學(xué)家們現(xiàn)在闡明了這一疾病臨床病程中這些差異的潛在遺傳原因。他們發(fā)現(xiàn)在大多數(shù)最具侵襲性的腫瘤中編碼一個(gè)端粒酶亞基的基因高度活化。端粒酶可延伸染色體末端，由此使得細(xì)胞近乎永生。研究人員現(xiàn)在將研究結(jié)果發(fā)布在《自然》（Nature）雜志上。

來(lái)自科隆大學(xué)兒童醫(yī)院及轉(zhuǎn)化基因組學(xué)研究所的科學(xué)家們，與來(lái)自德國(guó)癌癥研究中心的研究人員合作，分析了來(lái)自217個(gè)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的遺傳信息。

在三分之一的高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤中，研究人員發(fā)現(xiàn)5號(hào)染色體上的各種基因組改變，均導(dǎo)致了TERT基因活性高于正常。

TERT編碼了端粒酶兩個(gè)亞基其中一個(gè)的遺傳信息，端粒酶在穩(wěn)定染色體末端——端粒中起重要作用。端粒酶往往被稱(chēng)作是細(xì)胞的分子鐘：在大多數(shù)人體細(xì)胞中，細(xì)胞每分裂一次端粒便會(huì)縮短一點(diǎn)。當(dāng)端粒達(dá)到臨界長(zhǎng)度時(shí)，細(xì)胞會(huì)停止分裂并往往死亡。在干細(xì)胞和大多數(shù)癌細(xì)胞中，端粒酶維持了端粒，從而使得細(xì)胞幾乎“永生不死”。

在當(dāng)前的研究中科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，這一基因中以往未知的一種基因組改變導(dǎo)致了端粒酶激活，這種情況只存在于侵襲性生長(zhǎng)的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中。細(xì)胞中顯示這種突變的患者治愈的機(jī)會(huì)較小。

在另一份高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤病例中，研究人員還發(fā)現(xiàn)了MYCN癌基因擴(kuò)增，MYCN可發(fā)揮作用激活端粒酶。在第三份侵襲性腫瘤病例中，另一種機(jī)制穩(wěn)定了染色體末端。這意味著大多數(shù)高危神經(jīng)母細(xì)胞瘤利用多種生物信號(hào)通路來(lái)阻止它們的染色體末端短于臨界長(zhǎng)度。相比之下，在自發(fā)消退的神經(jīng)母細(xì)胞瘤中未檢測(cè)到這些機(jī)制。

研究的領(lǐng)導(dǎo)者之一Matthias Fischer教授說(shuō)：“我們的結(jié)果表明，神經(jīng)母細(xì)胞瘤的生物學(xué)行為很大程度上取決于端粒是否延長(zhǎng)。如果是這樣的話(huà)，腫瘤會(huì)侵襲性生長(zhǎng)。端粒不延長(zhǎng)，腫瘤則會(huì)自發(fā)消退。”

在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中突變影響了TERT(及端粒酶)激活的一個(gè)新機(jī)制。直到現(xiàn)在，科學(xué)家們都認(rèn)為，調(diào)控區(qū)中的基因擴(kuò)增或突變可導(dǎo)致癌細(xì)胞中端粒酶中度激活。然而，基因組分析揭示了一種完全不同的情況：“我們發(fā)現(xiàn)侵襲性神經(jīng)細(xì)胞瘤遺傳物質(zhì)中大規(guī)模的重排。這些使得TERT基因非常接近強(qiáng)大的組織特異性遺傳增強(qiáng)子，相比正常細(xì)胞它的轉(zhuǎn)錄率增高了90倍。”研究的領(lǐng)導(dǎo)者、德國(guó)癌癥研究中心副教授Frank Westermann說(shuō)。

Westermann的同事Daniel Dreidax和Moritz Gartlgruber利用了一種專(zhuān)門(mén)開(kāi)發(fā)的方法，檢測(cè)了腫瘤基因組中的遺傳增強(qiáng)子元件。

Fischer說(shuō)：“這些研究結(jié)果從根本上改變了我們對(duì)于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的認(rèn)識(shí)，有可能對(duì)神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的診斷和治療造成重大影響。例如，檢測(cè)腫瘤中的活躍端粒延長(zhǎng)，可作為一種方法來(lái)精確預(yù)測(cè)個(gè)別患者的臨床病程及相應(yīng)地調(diào)控他（或她）的治療。”

此外，開(kāi)發(fā)出一些可抑制端粒酶或它的亞基TERT的藥物，或?yàn)槟[瘤顯示活化端粒酶的患者提供了一種有前景的治療新方法。