來自上海交通大學(xué)的研究人員證實(shí)，細(xì)胞分裂方式改變介導(dǎo)調(diào)控了Sonic Hedgehog信號(hào)控制的小腦顆粒神經(jīng)元生成。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在10月29日《Stem Cell Reports》雜志上。

上海交通大學(xué)的高維強(qiáng)（Wei-Qiang Gao）教授和楊茹（Ru Yang）副研究員是這篇論文的共同通訊作者。高教授的主要研究方向?yàn)楦杉?xì)胞和組織再生修復(fù);腫瘤生成機(jī)制及腫瘤干細(xì)胞研究。他在神經(jīng)科學(xué)，干細(xì)胞與再生生物學(xué)，前列腺腫瘤及腫瘤干細(xì)胞三個(gè)領(lǐng)域中都有重大的貢獻(xiàn)。

在果蠅和線蟲中干細(xì)胞自我分化和細(xì)胞命運(yùn)決定受到精確調(diào)控，當(dāng)前研究人員主要是針對(duì)這些無脊椎動(dòng)物的胚胎發(fā)生過程進(jìn)行細(xì)胞分裂方式研究。細(xì)胞分裂方式包括對(duì)稱分裂和不對(duì)稱分裂。前者進(jìn)一步分為非終末對(duì)稱分裂和終末對(duì)稱分裂。通過非終末對(duì)稱分裂，祖細(xì)胞可生成兩個(gè)細(xì)胞，擴(kuò)大祖細(xì)胞池。通過終末對(duì)稱分裂，祖細(xì)胞可生成兩個(gè)分化的神經(jīng)元，由此會(huì)逐漸耗盡祖細(xì)胞池。然而，通過不對(duì)稱祖細(xì)胞分裂，祖細(xì)胞可生成一個(gè)祖細(xì)胞和一個(gè)分化的神經(jīng)元，在維持祖細(xì)胞池的同時(shí)生成分化子細(xì)胞。近期的一些研究表明，在哺乳動(dòng)物發(fā)育新皮質(zhì)中也觀察到了這些細(xì)胞分裂方式。但目前尚不清楚相似的機(jī)制是否存在于哺乳動(dòng)物中樞神經(jīng)系統(tǒng)的別處，如小腦之中。

小腦發(fā)育顯示出與大腦神經(jīng)發(fā)生不同的許多獨(dú)特特征。盡管大多數(shù)的大腦神經(jīng)元都是由皮質(zhì)深層的腦室區(qū)域生成，小腦顆粒細(xì)胞則是在小腦外生成。此外，不同于大多數(shù)的大腦神經(jīng)元干細(xì)胞，小腦顆粒神經(jīng)元祖細(xì)胞(GNPs)具有高度的增殖能力，甚至在出生后外顆粒層中(EGL)仍然積極地進(jìn)行有絲分裂。在出生后2-3周內(nèi)，GNPs分裂，退出細(xì)胞周期，向內(nèi)遷移形成內(nèi)顆粒層，EGL逐漸平行消失。

在以往的研究中，高維強(qiáng)教授課題組曾闡明GNPs增殖和分化的時(shí)空步驟。近期的一些研究證實(shí)，浦肯野細(xì)胞分泌的sonic hedgehog (SHH)可以調(diào)控GNPs細(xì)胞增殖。用重組SHH處理GNPs，可誘導(dǎo)其長(zhǎng)時(shí)間增殖，阻止它們發(fā)生分化。

在這篇新文章中，研究人員利用各種GNP特異性和分化顆粒神經(jīng)元（GN）特異性報(bào)告基因小鼠進(jìn)行細(xì)胞分裂方式分析，并在細(xì)胞培養(yǎng)物及新鮮解剖的全標(biāo)本包埋小腦中進(jìn)行了熒光共聚焦顯微鏡或多光子顯微鏡觀察及延時(shí)成像。他們發(fā)現(xiàn)了GNPs進(jìn)行非終末對(duì)稱分裂、終末對(duì)稱分裂和不對(duì)稱分裂的證據(jù)。更重要的是，在Patched+/−突變小鼠中激活SHH信號(hào)通路通過促進(jìn)非終末對(duì)稱細(xì)胞分裂，增加了GNPs增殖和數(shù)量。而給予SHH信號(hào)通路小分子抑制劑則可導(dǎo)致相反的效應(yīng)，將細(xì)胞分裂切換至不對(duì)稱分裂方式。

這些結(jié)果表明，細(xì)胞分裂方式改變介導(dǎo)調(diào)控了SHH信號(hào)支配的顆粒神經(jīng)元發(fā)生。