斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，古代病毒感染留下的遺傳學(xué)物質(zhì)，在人類發(fā)育過程中起到了非常關(guān)鍵的作用。這項(xiàng)研究發(fā)表在十一月二十三日的Nature Genetics雜志上。

斯坦福大學(xué)此前的一項(xiàng)研究顯示，早期人類胚胎具有許多源自病毒的非編碼RNA。研究人員現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，受精的人類卵細(xì)胞需要這樣的非編碼RNA，才能在早期發(fā)育中獲得多能性。阻斷這些RNA分子的生產(chǎn)，發(fā)育就無法繼續(xù)進(jìn)行。

“這些病毒序列最初可能威脅著我們?nèi)祟惖纳妫鼈內(nèi)缃褚呀?jīng)為基因組所用了，”文章通論作者，斯坦福大學(xué)的助理教授Vittorio Sebastiano說。“這些序列很可能對人類特有的屬性和基礎(chǔ)的細(xì)胞過程做出了重要貢獻(xiàn)。”

多能性是指細(xì)胞成為機(jī)體內(nèi)所有細(xì)胞和組織的能力，Sebastiano及其同事一直致力于探索細(xì)胞獲得多能性的具體機(jī)制。舉例來說，人類卵細(xì)胞在受精之后就會具備多能性。此外，人們還開發(fā)了將成體細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)檎T導(dǎo)多能細(xì)胞的iPS技術(shù)。這一技術(shù)在疾病模擬、藥物篩選和細(xì)胞治療中有著巨大的應(yīng)用前景，被人們視為細(xì)胞療法的新希望。不過，人們一直不清楚細(xì)胞在多能性獲得過程中的具體分子細(xì)節(jié)。

古老病毒的感染

眾所周知，一種被稱為lincRNA的長非編碼RNA參與了許多重要的生物學(xué)過程，包括多能性的獲得。這些分子是根據(jù)基因組DNA生成的，但并不指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成，而是以RNA形式起作用，影響其他基因的表達(dá)。

研究人員通過RNA測序技術(shù)在人類胚胎干細(xì)胞中檢測高水平表達(dá)的lincRNA。這類分析在過去很有挑戰(zhàn)性，因?yàn)檫@些分子含有高度相似的重復(fù)性區(qū)域，難以得到準(zhǔn)確的測序結(jié)果。研究人員鑒定了兩千多個(gè)未知的RNA序列，其中146個(gè)在胚胎干細(xì)胞中特異性表達(dá)。他們對表達(dá)水平最高的23個(gè)RNA（HPAT1-23）進(jìn)行了深入研究。研究顯示，有13個(gè)RNA幾乎完全是古老病毒HERV-H感染之后留下的遺傳學(xué)物質(zhì)。

HERV-H是一種逆轉(zhuǎn)錄病毒。這些病毒會將自己的遺傳學(xué)物質(zhì)插入被感染細(xì)胞，通過這種方式利用細(xì)胞的蛋白生產(chǎn)機(jī)器，生產(chǎn)病毒蛋白并裝配出新的病毒顆粒。這些新的病毒顆粒隨后又去感染其他細(xì)胞。如果是精細(xì)胞或者卵細(xì)胞受到感染，逆轉(zhuǎn)錄病毒的序列將會傳遞給下一代。

當(dāng)前最受矚目的逆轉(zhuǎn)錄病毒無疑是能夠引起艾滋病的HIV。這些病毒傳染性很強(qiáng)，能夠感染新的宿主細(xì)胞。不過古老逆轉(zhuǎn)錄病毒在我們基因組中留下的痕跡，通常被認(rèn)為是惰性序列。經(jīng)過數(shù)百萬年的進(jìn)化和突變積累，這些序列幾乎已經(jīng)沒有能力指揮功能性蛋白的合成。

在胚胎干細(xì)胞中鑒定到HPAT1-23之后，Sebastiano及其同事研究了它們在人類囊胚中的表達(dá)情況。囊胚是卵細(xì)胞受精后形成的中空細(xì)胞團(tuán)。研究表明，HPAT2、HPAT3和HPAT5只在囊胚的內(nèi)細(xì)胞團(tuán)表達(dá)，而內(nèi)細(xì)胞團(tuán)將發(fā)展為胎兒。研究人員在2-細(xì)胞胚胎的一個(gè)細(xì)胞中阻斷了這些lincRNA的表達(dá)，結(jié)果這個(gè)細(xì)胞無法成為胚胎內(nèi)細(xì)胞團(tuán)的一部分。進(jìn)一步研究顯示，成體細(xì)胞重編程為誘導(dǎo)多能干細(xì)胞也需要這三個(gè)lincRNA的表達(dá)。

靈長動物的特色

“我們首次發(fā)現(xiàn)源自病毒的lincRNA直接參與人類發(fā)育的關(guān)鍵步驟，并且起到了必不可少的作用，”Sebastiano說。“值得注意的是，這些序列只存在于靈長動物中。它們很可能給靈長動物賦予了獨(dú)特的屬性，使其與其它動物區(qū)分開。”

此外，研究人員還闡明了HPAT-5對多能性的特異性影響，它能與另一類涉及多能性的RNA（let-7）互作并將其隔離起來。

“在此之前，我們認(rèn)為逆轉(zhuǎn)錄病毒元件主要以同樣的方式起作用，”文章第一作者Jens Durruthy-Durruthy博士說。“現(xiàn)在我們知道它們其實(shí)是獨(dú)立的功能元件，在細(xì)胞中承擔(dān)著特異性的重要功能。靈長類動物在進(jìn)化過程中回收利用了逆轉(zhuǎn)錄病毒的遺留物，使其成為個(gè)體發(fā)育的必要元件，這是一件非常有趣的事。”