當(dāng)細(xì)胞死亡時(shí)，它們不會(huì)消失得無(wú)影無(wú)蹤，而會(huì)以游離DNA 的(cfDNA)形式留下它們的指紋。在人體內(nèi)，可在血液中找到這些微小的DNA片段。

近年來(lái)，對(duì)于cfDNA的研究促成了一種叫做“液體活檢”的測(cè)試方法，通過(guò)簡(jiǎn)單的采血這種方法可以診斷及監(jiān)測(cè)某些癌癥，鑒別胎兒異常，及評(píng)估移植器官的健康。

2015年，香港中文大學(xué)的盧煜明教授就報(bào)道稱研發(fā)出了一種新的無(wú)創(chuàng)檢測(cè)方法，可以通過(guò)全基因組甲基化測(cè)序繪制DNA組織圖譜，從而利用血漿中游離的DNA來(lái)檢測(cè)基因組突變的組織來(lái)源，這種液體活檢的方法能減少診斷的創(chuàng)傷性，用于癌癥診斷檢測(cè)，無(wú)創(chuàng)產(chǎn)前診斷，以及移植后的監(jiān)測(cè)。

坦福大學(xué)的Stephen Quake團(tuán)隊(duì)也稱開(kāi)發(fā)出一種基于新一代測(cè)序的分析，通過(guò)檢測(cè)肺移植患者中的cfDNA，從中發(fā)現(xiàn)排異和感染的跡象。

北大成像中心湯富酬研究員、黃巖誼研究員與首都醫(yī)科大學(xué)彭吉潤(rùn)教授領(lǐng)導(dǎo)的研究小組則開(kāi)發(fā)出了一種甲基化CpG串聯(lián)序列擴(kuò)增及測(cè)序方法，來(lái)分析循環(huán)游離DNA(ccfDNA)中超甲基化的CpG島，并進(jìn)一步鑒別出了血液中有潛力檢測(cè)出早期階段肝癌的一些高性能標(biāo)記物。

盡管這些測(cè)試方法顯示出巨大的前景，當(dāng)前它們的測(cè)試范圍仍然有限。在發(fā)表于《細(xì)胞》（Cell）雜志上的一項(xiàng)新研究中，華盛頓大學(xué)的醫(yī)學(xué)研究人員證實(shí)采用一種方法或許有可能克服這些限制，鑒別出生成這些cfDNA的細(xì)胞類(lèi)型。

這種方法有潛力擴(kuò)大液體活檢的范圍。新方法依賴于分析個(gè)體cfDNA中看到的碎裂模式，將其與各種醫(yī)學(xué)或生理狀況相關(guān)的細(xì)胞死亡預(yù)期情況進(jìn)行比較。

華盛頓大學(xué)基因組科學(xué)教授、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員Jay Shendure博士實(shí)驗(yàn)室的研究生Matthew W. Snyder及博士后研究人員Martin Kircher領(lǐng)導(dǎo)了這項(xiàng)研究。

Shendure說(shuō)：“我們的研究結(jié)果表明，通過(guò)檢測(cè)這些碎裂模式，而非尋找DNA中特異的突變，有可能鑒別出生成cfDNA的組織。”這種測(cè)試方法檢測(cè)了每個(gè)DNA片段的末端，設(shè)法鑒別出熱點(diǎn)區(qū)（相比其他區(qū)域更頻繁切割的DNA部分）。

為了能夠裝進(jìn)細(xì)胞核中，DNA必須卷曲、纏繞及折疊成相當(dāng)緊密的包裝。這一過(guò)程的關(guān)鍵在于稱作為核小體（nucleosomes）的結(jié)構(gòu)——就像線纏在線軸上一樣，核小體是由DNA纏繞著核心的組蛋白八聚體形成。就像串珠上的珠子一樣，核小體沿著整個(gè)基因組排成一排，DNA盤(pán)繞著一個(gè)接一個(gè)的核小體。機(jī)體中的每一種細(xì)胞類(lèi)型包裝DNA的方式都略有不同。這些差異在生成的cfDNA中留下了它們的指示標(biāo)記。

華盛頓大學(xué)的研究人員推測(cè)，他們可以利用這些指紋來(lái)反向操作，設(shè)法闡明這些cfDNA的起源。因此，他們首先需要知道哪部分的DNA纏繞著核小體。

在細(xì)胞死亡過(guò)程中，一些喜歡在核小體之間容易接近、未受保護(hù)的DNA片段處進(jìn)行切割的酶，會(huì)將DNA切成小片段。有研究指出，在人類(lèi)基因組中存在1300萬(wàn)個(gè)核小體最有可能定位的位點(diǎn)。

利用來(lái)自癌癥患者的血液樣本，研究人員證實(shí)不同類(lèi)型的癌癥在cfDNA中留下了不同的核小體指紋。在一些癌癥中，研究人員能夠鑒別出腫瘤的解剖學(xué)起源。

Shendure說(shuō)：“這與5%的起源未知的轉(zhuǎn)移性癌癥尤其有關(guān)系。這種測(cè)試可幫助診斷它是哪種癌癥類(lèi)型及幫助指導(dǎo)治療。”

大多數(shù)的液體活檢方法都是尋找機(jī)體不同細(xì)胞之間特異的DNA不匹配，例如存在于腫瘤細(xì)胞中而健康細(xì)胞沒(méi)有的突變。研究人員認(rèn)為，新測(cè)試的優(yōu)點(diǎn)在于甚至當(dāng)細(xì)胞彼此間遺傳完全相同時(shí)它也可以起作用。

這種方法有潛力用于確診采用液體活檢尚無(wú)法診斷的、殺死細(xì)胞的各種各樣的疾病。舉例來(lái)說(shuō)，這樣嚴(yán)重的破壞細(xì)胞的醫(yī)學(xué)問(wèn)題有心臟病、中風(fēng)和一些自身免疫性疾病。