當(dāng)我們的器官老化或損傷時(shí)，它們的更新通常依賴(lài)于組織中少量的干細(xì)胞，因?yàn)榻^大多數(shù)分化細(xì)胞都喪失了分裂及生成新細(xì)胞的能力。由德國(guó)Max Delbrück分子醫(yī)學(xué)中心(MDC)和法國(guó)國(guó)立馬賽免疫學(xué)中心(CIML)的Michael Sieweke領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)德法研究小組現(xiàn)在揭示了一種特化免疫細(xì)胞——人類(lèi)巨噬細(xì)胞幾乎能無(wú)限分裂與自我更新的機(jī)制。

研究人員在《科學(xué)》（Science）雜志上證實(shí)，巨噬細(xì)胞是通過(guò)激活與胚胎干細(xì)胞中相似的基因網(wǎng)絡(luò)來(lái)做到這一點(diǎn)的。在未來(lái)這些研究發(fā)現(xiàn)有可能為再生醫(yī)學(xué)和治療指明新方向。

我們的機(jī)體在不斷地發(fā)生改變：新細(xì)胞不斷替換特化細(xì)胞來(lái)維持皮膚、腸、血液和其他組織，或在損傷后修復(fù)它們。由于分化細(xì)胞通常無(wú)法分裂，更新幾乎總是由組織特異性的干細(xì)胞來(lái)完成，它們能夠不斷地生成新細(xì)胞。最近研究人員發(fā)現(xiàn)了一些例外的情況：某些類(lèi)型已經(jīng)分化的免疫細(xì)胞具有自我更新的能力。

在免疫防御中起重要作用的巨噬細(xì)胞，也控制了組織再生和更新。

幾年前，由德國(guó)免疫學(xué)家和干細(xì)胞研究人員Michael Sieweke領(lǐng)導(dǎo)的研究小組，證實(shí)在某些條件下巨噬細(xì)胞可以分裂，且不會(huì)喪失在特化為免疫細(xì)胞時(shí)獲得的某些特性。研究人員曾在小鼠中證實(shí)，調(diào)控基因讀取的一些蛋白——轉(zhuǎn)錄因子在這一過(guò)程中發(fā)揮決定性作用。在巨噬細(xì)胞中遺傳操控關(guān)閉兩個(gè)轉(zhuǎn)錄因子MafB和c-Maf，可導(dǎo)致這些細(xì)胞啟動(dòng)一種自我更新程序。在細(xì)胞培養(yǎng)物中它們甚至可以幾乎無(wú)限地維持及擴(kuò)增——這對(duì)于分化細(xì)胞來(lái)說(shuō)通常是不可能的事情。

在這項(xiàng)新研究中，來(lái)自MDC和CIML的Sieweke研究小組證實(shí)，從未接受免疫操控的小鼠處取得的各種巨噬細(xì)胞也同樣是這種情況。這發(fā)生于短時(shí)間內(nèi)MafB和c-Maf的濃度自然降低或受到抑制之時(shí)。

Sieweke說(shuō)：“我們問(wèn)自己：怎么可能出現(xiàn)這種情況——換句話(huà)說(shuō)，是什么機(jī)制和基因使得分化的巨噬細(xì)胞開(kāi)啟了自我更新？”為了闡明這一點(diǎn)，研究人員將巨噬細(xì)胞與具有相似的無(wú)限自我更新能力的胚胎干細(xì)胞進(jìn)行了比較。科學(xué)家們比較了在兩類(lèi)細(xì)胞中活化的基因調(diào)控元件及基因的模式。

“結(jié)果表明，巨噬細(xì)胞中有一組休眠基因，可以重新喚醒它們來(lái)促使巨噬細(xì)胞自我更新。”在這里，研究人員獲得了一個(gè)驚人的研究發(fā)現(xiàn)：這些巨噬細(xì)胞基因在一個(gè)與增殖胚胎干細(xì)胞中開(kāi)啟的、非常相似的網(wǎng)絡(luò)中協(xié)同發(fā)揮作用。“你可以說(shuō)這些分化細(xì)胞中包含有一些休眠的干細(xì)胞基因，”Sieweke說(shuō)。

盡管兩類(lèi)細(xì)胞中的基因網(wǎng)絡(luò)非常相似，它們的調(diào)控方式不同：它們受到不同的細(xì)胞類(lèi)型特異性轉(zhuǎn)錄因子以及基因調(diào)控元件的控制。“但發(fā)現(xiàn)巨噬細(xì)胞可以利用它們自身非常特異的調(diào)控因子激活干細(xì)胞中的一些自我更新基因，是一個(gè)好消息，”Sieweke說(shuō)。

他認(rèn)為，這些研究結(jié)果最終將用于再生醫(yī)學(xué)中。“如果可以直接擴(kuò)增分化細(xì)胞，可能無(wú)需繞道通過(guò)胚胎干細(xì)胞或誘導(dǎo)多能干細(xì)胞來(lái)替代病變組織。在其他類(lèi)型的細(xì)胞中有可能也激活了這種休眠基因網(wǎng)絡(luò)——例如，成熟肝細(xì)胞也具有分裂的能力。”

一些巨噬細(xì)胞移植研究表明，移植巨噬細(xì)胞有可能確實(shí)對(duì)再生有用。Sieweke研究小組已證實(shí)，在實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)物中培育的巨噬細(xì)胞沒(méi)有喪失它們的特性。當(dāng)注射到小鼠體內(nèi)時(shí)，這些細(xì)胞成功地融入到組織中，完成了它們所有的正常功能。這些細(xì)胞不僅能夠?qū)垢腥荆€具有維持組織的重要功能，這是實(shí)現(xiàn)再生所需要的。“因此，可以說(shuō)它們是組織的園丁或守衛(wèi)者，”Sieweke說(shuō)。

一直以來(lái)，巨噬細(xì)胞都被認(rèn)為是一種進(jìn)化歷史悠久的細(xì)胞類(lèi)型，參與了組織動(dòng)態(tài)平衡和針對(duì)病原體的免疫防御過(guò)程。這種細(xì)胞能幫助我們的機(jī)體對(duì)有害刺激和組織損傷做出應(yīng)答反應(yīng)，尤其在清除死細(xì)胞和外源物質(zhì)中起重要的作用。近年來(lái)，一些研究開(kāi)始逐步揭示出巨噬細(xì)胞具有的新功能。

2014年5月，來(lái)自紀(jì)念斯?。瓌P特琳癌癥中心，哥倫比亞大學(xué)等處的研究人員，在Science雜志上探討了腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞的細(xì)胞與分子發(fā)生過(guò)程，指出了這種特殊細(xì)胞的一些特征，這為癌癥免疫療法帶來(lái)了新希望。

2014年7月，來(lái)自賓夕法尼亞周立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員在Cell雜志上揭示了，巨噬細(xì)胞在調(diào)控結(jié)腸收縮，推動(dòng)消化物質(zhì)通過(guò)消化道中所起的作用。

2015年，來(lái)自德國(guó)路德維希-馬克西米利安大學(xué)（LMU）的一項(xiàng)最新研究表明，巨噬細(xì)胞可以有效地取代樹(shù)突狀細(xì)胞，激活T細(xì)胞依賴(lài)性免疫反應(yīng)。