最近，美國(guó)印第安那大學(xué)（IU）的一項(xiàng)研究，確定了一種遺傳機(jī)制，可能引發(fā)某些致癌的基因突變。這項(xiàng)研究結(jié)果發(fā)表在今天的《PNAS》雜志，發(fā)現(xiàn)APOBEC3G酶——當(dāng)良性腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化為擴(kuò)散性惡性腫瘤時(shí)某些突變的觸發(fā)因子，在DNA復(fù)制過(guò)程中似乎通過(guò)使一些基因突變而產(chǎn)生這些有害的變化。

這項(xiàng)研究是在大腸桿菌中進(jìn)行的，得到了美國(guó)陸軍研究辦公室的部分資助。印第安納大學(xué)Bloomington藝術(shù)和科學(xué)學(xué)院生物系的Patricia Foster教授，是這項(xiàng)研究的資深作者。這項(xiàng)研究還得到了韋恩州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院研究人員的支持，他們提供了專業(yè)的APOBEC3G知識(shí)并幫助分析數(shù)據(jù)。

Foster說(shuō)：“許多腫瘤在其生長(zhǎng)過(guò)程中積累了突變，這會(huì)導(dǎo)致隨后出現(xiàn)某些特征，允許腫瘤的轉(zhuǎn)移。根據(jù)我們細(xì)菌研究中的結(jié)果，我們認(rèn)為，APOBEC酶家族在這些腫瘤的快速生長(zhǎng)過(guò)程中特別產(chǎn)生了一些這樣的突變。”

這些結(jié)果可能會(huì)對(duì)個(gè)性化醫(yī)學(xué)產(chǎn)生影響。例如，我們可以通過(guò)使用目前的基因測(cè)序技術(shù)，來(lái)確定可能容易受到這種酶攻擊的腫瘤，治療這些腫瘤的醫(yī)生可能想要探索暫時(shí)抑制這種酶的表達(dá)。

研究基因的一種重要生物——大腸桿菌，可以讓科學(xué)家們?cè)谙鄬?duì)短的時(shí)間跨度觀察到幾千代的遺傳改變。這些結(jié)果也適用于人類(lèi)和細(xì)菌，因?yàn)?span lang="EN-US">DNA復(fù)制的基本機(jī)制在所有物種之間是相同的。

通常， APOBEC酶家族通過(guò)驅(qū)動(dòng)免疫細(xì)胞中的一些變化，幫助防御病毒（可能包括艾滋病毒），而在人類(lèi)免疫系統(tǒng)中起著重要的作用。但是，IU科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，這個(gè)酶家族的有害影響，起因于細(xì)胞分裂期間雙鏈DNA分子分解成兩條鏈的復(fù)雜方式，在細(xì)胞分裂期間，每個(gè)雙鏈DNA分子的兩條鏈必須解開(kāi)才能復(fù)制，暫時(shí)分成兩條單鏈DNA，作為新的復(fù)制模板。所有DNA鏈包含四種化學(xué)物質(zhì)，或堿基：胞嘧啶（C）、鳥(niǎo)嘌呤（G）、腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）。Foster說(shuō)，這些成對(duì)的化學(xué)物質(zhì)必須被分成兩半才能被復(fù)制，其中一條單鏈DNA稱為滯后鏈模板，易受到遺傳變異的影響。

這種“裝備缺口”發(fā)生的原因是，建立一條DNA新鏈的酶——被稱為DNA聚合酶，在復(fù)制期間必須千遍萬(wàn)遍反復(fù)穿過(guò)滯后鏈模板上的核酸堿基。這些聚合酶中的每一種“快速移動(dòng)”，都會(huì)產(chǎn)生一段較長(zhǎng)的DNA，暫時(shí)保留為一條單鏈。相比較引導(dǎo)鏈模板來(lái)說(shuō)，這個(gè)復(fù)雜過(guò)程向滯后鏈模板中引入了更多的誤差。

APOBEC酶家族驅(qū)動(dòng)突變的機(jī)制是胞嘧啶脫氨作用。但是，在DNA復(fù)制過(guò)程中，當(dāng)胸腺嘧啶“T”取代胞嘧啶時(shí)，如果存在尿嘧啶，就可能導(dǎo)致錯(cuò)誤。APOBEC酶可特異性靶定單鏈DNA中的C用于脫氨。

在這項(xiàng)研究中，這種酶對(duì)遺傳復(fù)制的破壞性影響，也在大腸桿菌中觀察到，其去除危險(xiǎn)尿嘧啶的能力已被關(guān)閉。為了進(jìn)行實(shí)驗(yàn)，Foster的實(shí)驗(yàn)室在近100天的時(shí)間內(nèi)，觀察了APOBEC3G對(duì)大約50個(gè)相同大腸桿菌菌株的作用，每天包含20到30個(gè)細(xì)菌世代。隨著時(shí)間的推移，研究人員在突變DNA中檢測(cè)到了一種獨(dú)特的核苷酸模式，這段突變DNA含有三個(gè)胞核嘧啶分子（C-C-C）。這些突變存在于滯后鏈模板上的幾率，比引導(dǎo)鏈高出四倍。

Foster說(shuō)：“這些結(jié)果強(qiáng)有力地表明，在DNA復(fù)制過(guò)程中當(dāng)APOBEC3G攻擊胞嘧啶時(shí)會(huì)發(fā)生這些突變，而它們大部分暴露于滯后鏈模板。這種基本機(jī)制似乎在細(xì)菌和人類(lèi)腫瘤細(xì)胞中是相同的。”

APOBEC3家族是近年發(fā)現(xiàn)的具有脫氨基作用的一類(lèi)胞苷脫氨酶，APOBEC3G是其家族成員之一，被認(rèn)為是機(jī)體固有免疫家族的新成員，其發(fā)現(xiàn)開(kāi)拓了病毒學(xué)領(lǐng)域固有免疫防御機(jī)制研究的新方向。近期，瑞士和俄羅斯的一個(gè)科學(xué)家小組，在瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)（UNIGE）遺傳學(xué)家Sergey Nikolaev的帶領(lǐng)下發(fā)現(xiàn)， 一個(gè)防御性蛋白——APOBEC，能夠利用我們DNA復(fù)制過(guò)程中的一個(gè)弱點(diǎn)，來(lái)誘發(fā)我們基因組中的突變。而來(lái)自加拿大多倫多大學(xué)網(wǎng)絡(luò)保健集團(tuán)的研究人員在一項(xiàng)新研究中表明，乳腺癌中的APOBEC3B表達(dá)與細(xì)胞增殖密切相關(guān)。此外，他們還發(fā)現(xiàn)一種缺失多樣性與免疫激活有關(guān)。這些結(jié)果提供證據(jù)支持將A3B作為一種治療靶標(biāo)或生物標(biāo)志物。相關(guān)論文發(fā)布在《PNAS》雜志。