經(jīng)過近4年的聯(lián)合攻關(guān)，華東理工大學(xué)藥學(xué)院李劍課題組與中國(guó)科學(xué)院上海藥物研究所藍(lán)樂夫課題組、湖北生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院有限公司許勇總經(jīng)理等通力合作，成功發(fā)現(xiàn)一個(gè)抗耐藥金黃色葡萄球菌感染的藥物作用新靶點(diǎn)−CrtN蛋白，并首次發(fā)現(xiàn)抗真菌老藥萘替芬，通過靶向CrtN發(fā)揮抗耐藥金黃色葡萄球菌藥效。相關(guān)研究論文“Small-molecule targeting of a diapophytoenedesaturase inhibitsS. aureusvirulence”于2016年1月18日在線發(fā)表在Nature Chemical Biology雜志上。該研究得到了國(guó)家自然科學(xué)基金優(yōu)秀青年科學(xué)基金（資助號(hào)：21222211）和面上項(xiàng)目（資助號(hào)：21472207）等項(xiàng)目的支持。

金黃色葡萄球菌（金葡菌）是一種重要的人類病原菌，可引起致死性的感染。目前，抗生素是治療金葡菌感染的常用藥物，它通過直接抑制細(xì)菌的生長(zhǎng)或者直接殺死細(xì)菌來達(dá)到臨床治療的效果。然而，抗生素在發(fā)揮其療效的同時(shí)也給予細(xì)菌強(qiáng)大的選擇壓力，并催生、富集了耐藥性菌株。伴隨著抗生素的廣泛使用，許多金葡菌表現(xiàn)出抗生素的耐藥性。其中，耐甲氧西林的金葡菌(Methicillin-resistantS. aureus，MRSA)呈多藥耐藥，也稱超級(jí)細(xì)菌，給臨床抗感染治療帶來很大的困難。從發(fā)現(xiàn)至今，MRSA的感染迅速擴(kuò)散，幾乎遍及全球，并已超過乙肝和艾滋病，被列為世界三大最難解決感染性疾患的首位。

在金葡菌感染的發(fā)生、發(fā)展過程中，金葡菌的毒力因子起著非常重要的作用。其中，金黃色色素被譽(yù)為金葡菌的“盔甲”，是決定金葡菌致病力的一個(gè)重要因子。金葡菌利用該色素來抵御外界環(huán)境中氧化應(yīng)激的傷害并藉此逃逸宿主體內(nèi)用以清除致病菌的先天免疫。由此，解除金葡菌的“盔甲”，免疫系統(tǒng)就能更有效地清除感染的金葡菌。華東理工大學(xué)藥學(xué)院李劍課題組近幾年來一直致力于老藥的二次開發(fā)研究，目前已經(jīng)獨(dú)立構(gòu)建了共計(jì)1400余種老藥的實(shí)體庫(kù)，通過與藥理學(xué)同行合作，發(fā)現(xiàn)了多種老藥的新用途。

在這項(xiàng)研究中，上海藥物所研究人員通過表型篩選華東理工大學(xué)李劍課題組構(gòu)建的數(shù)百個(gè)老藥，發(fā)現(xiàn)抗真菌老藥萘替芬在納摩爾濃度的水平上能顯著抑制金葡菌金黃色色素的產(chǎn)生，并增加金葡菌對(duì)氧化應(yīng)激、人體血液的敏感性。研究結(jié)果表明，萘替芬通過競(jìng)爭(zhēng)性地抑制金葡菌的金黃色色素生物合成通路關(guān)鍵催化酶CrtN蛋白（Diapophytoenedesaturase，簡(jiǎn)稱CrtN）的功能，從而阻斷了金黃色色素的合成，由此降低了金葡菌Newman菌株對(duì)小鼠的致病能力。隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)CrtN基因?qū)σ幌盗薪鹌暇辏òㄅR床分離的MRSA菌株）的致病力均具有重要的促進(jìn)作用。相應(yīng)地，CrtN抑制劑（萘替芬）可有效地抑制重要的臨床分離MRSA菌株，如Mu50和USA400 MW2等“超級(jí)細(xì)菌”對(duì)小鼠的感染?；谳撂娣业姆肿咏Y(jié)構(gòu)，李劍課題組進(jìn)一步通過系統(tǒng)的藥物化學(xué)研究，成功發(fā)現(xiàn)了新穎結(jié)構(gòu)的、具有更強(qiáng)CrtN和色素抑制活性的衍生物。

這項(xiàng)研究揭示了金葡菌金黃色色素合成途徑中的CrtN蛋白是一個(gè)具有良好成藥性的抗耐藥金葡菌感染分子靶點(diǎn)，為抗生素替代品，特別是抗致病力藥物的研究及開發(fā)提供了嶄新的切入點(diǎn)。同時(shí)，該研究也表明了已上市藥物萘替芬及其類似物有望發(fā)展成為新型的抗金葡菌感染或金葡菌/真菌混合感染藥物，起到“一箭雙雕”的治療效果。

目前，本研究成果已成功實(shí)施轉(zhuǎn)讓，相關(guān)的2項(xiàng)專利(CN104055756A和WO20151883096)于2015年11月，授予湖北生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)技術(shù)研究院有限公司以獨(dú)占許可的方式在專利申請(qǐng)國(guó)和有效期內(nèi)實(shí)施上述兩項(xiàng)專利。湯森路透(Thomson Reuters)在Bioworld Today每日要聞中以“抗真菌老藥也許可以解決抗生素多藥耐藥難題”（Antifungal drug could prove answer to multidrug resistance）為題報(bào)道了該研究工作，認(rèn)為“目前急需開發(fā)出新型的抗金葡菌感染藥物，這是一個(gè)及時(shí)的發(fā)現(xiàn)”。