發(fā)表在2月10日《自然》（Nature）雜志上的一項(xiàng)新研究，描繪了可顯著促進(jìn)基因轉(zhuǎn)換為蛋白質(zhì)的一種小化學(xué)修飾。這一研究發(fā)現(xiàn)與近期其他的研究結(jié)果一起，為分子生物學(xué)“中心法則”增添了一個(gè)關(guān)鍵的新層面：表觀轉(zhuǎn)錄組（epitranscriptome）。

論文的資深作者、芝加哥大學(xué)化學(xué)系教授、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所研究員何川（Chuan He）說：“這一研究發(fā)現(xiàn)為我們進(jìn)一步打開了通往一個(gè)全新生物學(xué)世界的窗口。這些修飾對(duì)于幾乎所有的生物學(xué)過程都有著重要的影響。”

分子生物學(xué)的中心法則描述了遺傳信息從DNA拷貝為臨時(shí)的RNA“轉(zhuǎn)錄物”，后者為蛋白質(zhì)生成提供指令的這一細(xì)胞信號(hào)通路。自Francis Crick于1956年首次提出這一假設(shè)理論以來，科學(xué)家們已發(fā)現(xiàn)了大量調(diào)控這一過程的DNA和蛋白質(zhì)修飾。

然而直到近年，科學(xué)家們才將焦點(diǎn)放在特異靶向RNA步驟的動(dòng)態(tài)修飾上來。2011年，何川的研究小組發(fā)現(xiàn)了第一個(gè)可以逆轉(zhuǎn)最普遍的mRNA甲基化修飾：N6-甲基腺苷（m6A）的RNA去甲基化酶，證明和DNA及蛋白質(zhì)中看到的一樣，添加和移除這一甲基可以顯著影響這些信使RNA，并影響基因表達(dá)。隨后，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，動(dòng)態(tài)及可逆的m6A甲基化修飾控制了大多數(shù)信使RNA的代謝和功能及蛋白質(zhì)生成。

在這項(xiàng)Nature新研究中，來自芝加哥大學(xué)和以色列特拉維夫大學(xué)的研究人員描繪了第二種功能性mRNA甲基化修飾：N1-甲基腺苷（m1A）。像m6A一樣，這種小化學(xué)修飾進(jìn)化上保守且常見，存在于人類、嚙齒類動(dòng)物和酵母中。但它的定位及對(duì)基因表達(dá)的影響反映了一種新的表觀轉(zhuǎn)錄組控制形式，表明了一個(gè)更大的細(xì)胞“控制面板”。

何川說：“發(fā)現(xiàn)m1A具有非常重要的意義，不僅因?yàn)槠渥陨砭哂杏绊懮镞^程的潛力，并且它還證實(shí)了不止有一個(gè)功能修飾這一假說。有可能在不同的位點(diǎn)有多種修飾，每一種攜帶了一種不同的信息控制了mRNA的命運(yùn)和功能。”

研究人員估計(jì)，m1A存在于三分之一以上人類表達(dá)基因的轉(zhuǎn)錄物上。一些甲基化基因相比于未甲基化基因翻譯增加，在所有細(xì)胞類型中生成的蛋白質(zhì)水平增高了近2倍。這表明像m6A一樣，m1A有可能是細(xì)胞在諸如細(xì)胞分裂、分化等重要的過程中或處于壓力下時(shí)，快速促進(jìn)成百或成千特異基因表達(dá)的一種機(jī)制。

何川說：“mRNA是調(diào)控基因表達(dá)的一個(gè)完美場(chǎng)所，因?yàn)樗鼈兛梢跃幋a來自轉(zhuǎn)錄的信息，直接影響翻譯；你可以添加一條共有序列到一組基因中，利用這一序列的一種修飾可以輕易地同時(shí)控制數(shù)百種轉(zhuǎn)錄物。如果你想快速改變幾百種或一千種基因的表達(dá)，這提供了最好的方法。”

然而，盡管m1A 和m6A發(fā)揮了互補(bǔ)效應(yīng)，它們是通過不同的信號(hào)通路來影響mRNA的。一些研究發(fā)現(xiàn)m6A主要定位在信使RNA分子的尾部，提高了它們的翻譯和周轉(zhuǎn)速度，m1A則主要靠近mRNA轉(zhuǎn)錄物的起始密碼子——蛋白質(zhì)翻譯開始之處。不同的機(jī)制使得可以更精細(xì)地調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄后基因表達(dá)，或在不同的生理狀況下選擇性激活特殊的基因。

Weill Cornell醫(yī)學(xué)院副教授Christopher Mason（未參與該研究）說：“這項(xiàng)研究描繪了‘表觀轉(zhuǎn)錄組’這一令人興奮的新領(lǐng)域中一個(gè)突破性的發(fā)現(xiàn)。這項(xiàng)工作的重要之處在于，近期的研究發(fā)現(xiàn)m6A富集于基因兩端，而現(xiàn)在我們知道m1A幫助調(diào)控了基因起點(diǎn)，這提出了許多關(guān)于揭示這一‘表觀轉(zhuǎn)錄組密碼’的問題。”

未來的研究將探究m1A甲基化在人類發(fā)育、糖尿病和癌癥一類疾病中的作用，以及其作為治療靶點(diǎn)的潛力。

此外，在同一日的Nature Chemical Biology雜志上，來自北京大學(xué)的研究人員報(bào)告稱他們開發(fā)出了一種新技術(shù)，通過全轉(zhuǎn)錄組繪圖揭示出了可逆及動(dòng)態(tài)的m1A甲基化組。他們的新方法使得可以綜合分析m1A修飾，為研究通過可逆及動(dòng)態(tài)的m1A甲基化作用實(shí)現(xiàn)的潛在表觀遺傳調(diào)控的功能提供了寶貴的工具。