明尼蘇達(dá)大學(xué)的Hideki Aihara、Zhiqi Yin 和Ke Shi，與來自康奈爾大學(xué)和圣路易斯大學(xué)的同事們一起，在探索對抗艾滋病及以逆轉(zhuǎn)錄病毒為基礎(chǔ)的癌癥新療法上取得了重大的進(jìn)展。

在發(fā)表于2月18日《自然》（Nature）雜志上的一篇研究論文中，研究人員描繪他們采用一種實驗程序，向著一些固定的分子發(fā)射X射線，由此發(fā)現(xiàn)了一種致癌逆轉(zhuǎn)錄病毒RSV將許多拷貝的整合酶聚集到一起形成微小的分子鉗，將RSV遺傳物質(zhì)插入到宿主細(xì)胞遺傳物質(zhì)中，招募后者生成更多逆轉(zhuǎn)錄病毒的機(jī)制。

由于RSV是HIV-1逆轉(zhuǎn)錄病毒的一個近親，這項工作有潛力用于改善艾滋病的治療。

論文的資深作者、明尼蘇達(dá)大學(xué)生物化學(xué)、分子生物學(xué)與生物物理學(xué)系副教授Aihara說：“這肯定能幫助開發(fā)出一些靶向整合酶功能的抗逆轉(zhuǎn)錄病毒藥物。最終，我們希望能夠抑制HIV整合，為此目的我們需要知道HIV整合酶的復(fù)雜結(jié)構(gòu)。”

為了完成這項研究，研究人員首先必須弄清楚如何生成適當(dāng)大小可進(jìn)行分析的穩(wěn)定蛋白質(zhì)-DNA復(fù)合物，及將其固定為晶體結(jié)構(gòu)——這一過程耗費了他們數(shù)年的時間。接下來他們用X射線轟擊它，捕獲了當(dāng)X射線穿過這一晶體時四處撞擊的數(shù)據(jù)。在獲得X射線散射圖像后，又花了三年時間利用明尼蘇達(dá)超級計算研究所的先進(jìn)計算能力進(jìn)行復(fù)雜的計算，從中推導(dǎo)出了固定分子的精確位置和結(jié)構(gòu)。最后，他們獲得了一個巨大的驚喜：盡管其他的病毒利用由4個整合酶分子組成的復(fù)合物引導(dǎo)宿主和病毒DNA就位并糾正了它們，RSV卻利用了8個整合酶。

Aihara說：“這一結(jié)構(gòu)與我們預(yù)期的有很大的不同。最初它看起來很奇怪，但當(dāng)我們開始尋找細(xì)節(jié)時，一切都是有意義的。”

現(xiàn)在Aihara正著手對HIV整合酶完成相同的工作，研究HIV整合酶比RSV整合酶的難度要大得多，但生成的結(jié)果對于設(shè)計抗HIV療法將更加的有用。“我們想看看HIV是否也具有這種意外的組裝。我們認(rèn)為會是這樣，但我們還需要證據(jù)。”

HIV整合酶是病毒DNA復(fù)制所必需的3個基本酶之一，是抗HIV藥物設(shè)計一個非常有前景的新靶標(biāo)。HIV整合酶結(jié)構(gòu)問題是困擾科學(xué)家們20多年的難題，2010年來自倫敦帝國學(xué)院、哈佛大學(xué)的科學(xué)家們在Nature雜志上發(fā)表了有關(guān)HIV整合酶結(jié)構(gòu)的重要研究進(jìn)展。

2014年，比利時魯汶大學(xué)分子病毒和基因治療實驗室的研究人員在《Cell Host & Microbe》發(fā)表的一項研究指出，HIV整合酶中的兩個位點與宿主DNA直接接觸，決定了病毒在人類DNA中的插入位點。

2015年，發(fā)表在Science Translational Medicine雜志上的兩項研究證實，每月注射一次一種HIV整合酶抑制劑GSK744 LA，可保護(hù)雌猴免受一種猴形式HIV陰道感染。