國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《自然》（Nature）于2月18日以Article的形式在線發(fā)表了中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所國(guó)家蛋白質(zhì)科學(xué)中心（上海）雷鳴、陳勇研究組和中國(guó)科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所李國(guó)輝研究組的最新合作研究成果Structural basis for activity regulation of MLL family methyltransferases，揭示了組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶MLL家族蛋白活性調(diào)控的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。

以基因組DNA和組蛋白的共價(jià)修飾為主要標(biāo)志的表觀遺傳調(diào)控研究已成為生命科學(xué)前沿快速發(fā)展的熱點(diǎn)領(lǐng)域，其中組蛋白甲基化對(duì)基因的轉(zhuǎn)錄表達(dá)、細(xì)胞增殖分化等起著至關(guān)重要的調(diào)控作用，相關(guān)甲基化酶基因的突變會(huì)導(dǎo)致多種遺傳疾病和癌癥。組蛋白H3第4位賴氨酸的甲基轉(zhuǎn)移酶MLL1就因?yàn)槠浠蛞孜恢嘏潘鸬幕旌舷蛋籽?/span>(Mixed Lineage Leukemia)而得名，與造血功能密切相關(guān)。MLL家族蛋白（MLL1/2/3/4，SET1A/B）是一類特異性針對(duì)H3K4的甲基轉(zhuǎn)移酶，其甲基轉(zhuǎn)移酶活性依賴于C末端的一個(gè)保守的SET結(jié)構(gòu)域。前人實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，MLL家族蛋白與其他具有SET結(jié)構(gòu)域的甲基轉(zhuǎn)移酶不同，它行使功能需要多個(gè)輔助蛋白WDR5、RBBP5、ASH2L組成復(fù)合體才能有效完成甲基化修飾過(guò)程。由于缺乏原子分辨率的結(jié)構(gòu)，整個(gè)復(fù)合物如何有效實(shí)現(xiàn)甲基化修飾一直處于爭(zhēng)論之中，MLL家族蛋白是否采用了相同或者不同的活性調(diào)控機(jī)制也是不得而知。

在該研究中，黎彥璟及其同事在研究員陳勇和雷鳴的指導(dǎo)下，成功解析了MLL家族蛋白中一系列蛋白單體及蛋白復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，包括兩種MLL家族蛋白（MLL1突變體和MLL3）的SET結(jié)構(gòu)域在apo狀態(tài)下，與RBBP5-ASH2L形成三元復(fù)合物狀態(tài)下，以及與底物結(jié)合形成活性復(fù)合物狀態(tài)下的晶體結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)除了MLL1以外，其他MLL家族蛋白的激活并不依賴于WDR5、RBBP5-ASH2L的異源二聚復(fù)合物就能完全激活MLL2/3/4和SET1A/B蛋白。進(jìn)一步研究揭示了RBBP5-ASH2L異源二聚體是結(jié)合和激活MLL家族蛋白的最小結(jié)構(gòu)單元，并且所有的MLL家族蛋白通過(guò)一個(gè)保守的結(jié)合模式和RBBP5-ASH2L相互作用。結(jié)構(gòu)比對(duì)發(fā)現(xiàn)，RBBP5-ASH2L并沒(méi)有引起顯著的MLL SET結(jié)構(gòu)域晶體結(jié)構(gòu)變化，而是限制了MLL中一個(gè)相對(duì)柔性的SET-I模塊的運(yùn)動(dòng)。NMR和分子動(dòng)力學(xué)計(jì)算模擬也證實(shí)了MLL蛋白溶液結(jié)構(gòu)是高度動(dòng)態(tài)變化的，加入RBBP5-ASH2L能夠顯著地使其結(jié)構(gòu)固定在一種活性構(gòu)象，這種活性構(gòu)象有利于底物和輔因子的結(jié)合，從而增強(qiáng)了MLL的甲基轉(zhuǎn)移酶活性。在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步和底物H3的結(jié)合引起了一段loop的構(gòu)象變化從而誘導(dǎo)MLL形成一個(gè)完全的活性構(gòu)象。上述成果為深入了解MLL家族組蛋白甲基轉(zhuǎn)移酶在復(fù)合物正確組裝、活性精確調(diào)控等方面提供了堅(jiān)實(shí)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。