中科院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所的研究員陳玲玲在二月二十四日的Nature Reviews Molecular Cell Biology雜志發(fā)表文章，全面探討了環(huán)狀RNA（circRNA）的生物合成和新功能。真核細(xì)胞的環(huán)狀RNA來(lái)自于mRNA前體（pre-mRNA）的反向剪接。雖然環(huán)狀RNA通常表達(dá)水平較低，但它們的表達(dá)存在細(xì)胞和組織特異性。近年來(lái)人們發(fā)現(xiàn)，環(huán)狀RNA可以通過(guò)不同途徑影響基因表達(dá)，有效擴(kuò)展真核細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組的多樣性和復(fù)雜性。

早在幾十年前，生物學(xué)家們就發(fā)現(xiàn)了環(huán)狀RNA。與線性RNA相比，環(huán)狀RNA受到的關(guān)注比較少，也比較難于研究。舉例來(lái)說(shuō)，環(huán)狀RNA很難與其它RNA區(qū)分開(kāi)，擴(kuò)增或片段化會(huì)破壞RNA環(huán)，而且早期RNA測(cè)序的分析算法會(huì)過(guò)濾掉環(huán)狀RNA的標(biāo)志性序列。這些技術(shù)和方法學(xué)問(wèn)題導(dǎo)致環(huán)狀RNA一直被視為是罕見(jiàn)的剪切錯(cuò)誤。

環(huán)狀RNA呈封閉環(huán)狀結(jié)構(gòu)，不受RNA外切酶影響不易降解，比線性RNA穩(wěn)定得多。隨著二代測(cè)序的發(fā)展，最近四五年人們意識(shí)到環(huán)狀RNA其實(shí)是非常普遍的。這些分子廣泛存在于多種生物的細(xì)胞中，從古生菌、酵母、小鼠到人類。這個(gè)全新的研究領(lǐng)域在短時(shí)間內(nèi)得到了飛速的發(fā)展。有一點(diǎn)已經(jīng)相當(dāng)明確，環(huán)狀RNA并不是細(xì)胞發(fā)生的錯(cuò)誤。這種分子實(shí)際上在細(xì)胞中扮演著重要的角色，它們?cè)谂R床上的潛力還有待人們進(jìn)一步挖掘。

在生物信息學(xué)、生化分析和深度測(cè)序的幫助下，研究者們對(duì)神秘的環(huán)狀RNA有了空前的認(rèn)識(shí)。越來(lái)越多的證據(jù)表明，環(huán)狀RNA具有重要的生物學(xué)意義，而且它們的功能不同于線性RNA。2013年Nature雜志發(fā)表的兩項(xiàng)研究顯示，環(huán)狀RNA可以起到microRNA海綿的作用，可以結(jié)合并抑制microRNA的活性，進(jìn)而調(diào)控microRNA的靶標(biāo)發(fā)揮作用。

陳玲玲研究員一直走在環(huán)狀RNA領(lǐng)域的前沿。2013年她和楊力研究員合作，發(fā)現(xiàn)了來(lái)源于基因內(nèi)含子區(qū)域的環(huán)形RNA新分子。他們?cè)?/span>Molecular Cell雜志上揭示了這種環(huán)狀RNA（ciRNA）的成環(huán)機(jī)制及其在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中的重要功能。研究表明，部分ciRNA定位在轉(zhuǎn)錄位點(diǎn)附近，通過(guò)與RNA轉(zhuǎn)錄聚合酶Ⅱ復(fù)合物互相作用，順式調(diào)節(jié)其本位基因的表達(dá)水平。

2014年09月陳玲玲和楊力的研究團(tuán)隊(duì)在Cell雜志上發(fā)表文章指出，是內(nèi)含子的互補(bǔ)序列介導(dǎo)了外顯子環(huán)化。環(huán)狀RNA的生成機(jī)制主要有兩種模型：套索驅(qū)動(dòng)的環(huán)化和內(nèi)含子配對(duì)驅(qū)動(dòng)的環(huán)化。這項(xiàng)研究為內(nèi)含子配對(duì)驅(qū)動(dòng)環(huán)化提供了有力支持，證實(shí)是內(nèi)含子的互補(bǔ)序列介導(dǎo)了外顯子環(huán)化，生成的選擇性環(huán)化產(chǎn)物進(jìn)一步擴(kuò)大了哺乳動(dòng)物轉(zhuǎn)錄后調(diào)控的復(fù)雜性。

國(guó)內(nèi)其他研究團(tuán)隊(duì)也在環(huán)狀RNA研究領(lǐng)域取得了引人注目的成果。舉例來(lái)說(shuō)，2015年2月中國(guó)科技大學(xué)、華中師范大學(xué)等處的研究人員鑒定了一類與RNA聚合酶Ⅱ相關(guān)的環(huán)狀RNA，并將其命名為EIciRNA。他們?cè)?/span>Nature Structural & Molecular Biology雜志上發(fā)表了自己的研究結(jié)果，展示了這些EIciRNA對(duì)細(xì)胞核中轉(zhuǎn)錄過(guò)程的調(diào)控。

2015年4月，德國(guó)Max Delbrück分子醫(yī)學(xué)中心的研究團(tuán)隊(duì)全面分析了哺乳動(dòng)物大腦內(nèi)的環(huán)狀RNA。他們?cè)诖竽X不同區(qū)域、原代神經(jīng)元、分離的突觸、以及神經(jīng)元分化過(guò)程中進(jìn)行了RNA測(cè)序。這項(xiàng)發(fā)表在Molecular Cell雜志上的研究表明，環(huán)狀RNA在哺乳動(dòng)物大腦中豐度很高、相當(dāng)保守而且存在動(dòng)態(tài)表達(dá)。