如果我們可以編程活細(xì)胞，讓其做我們想要它們?cè)隗w內(nèi)完成的工作將會(huì)怎樣？擁有這樣的控制權(quán)是合成生物學(xué)的一個(gè)主要目標(biāo)（Nature methods：合成生物學(xué) ），其將幫助開(kāi)發(fā)出一些細(xì)胞療法，在某一天有可能替代傳統(tǒng)藥物來(lái)治療諸如癌癥等疾病。為了達(dá)到這個(gè)長(zhǎng)遠(yuǎn)的目標(biāo)，科學(xué)家們必須首先學(xué)會(huì)編程細(xì)胞所做的許多重要事情，例如彼此通訊，改變它們的命運(yùn)成為特異的細(xì)胞類型，記住它們?cè)庥龅幕瘜W(xué)信號(hào)等。

現(xiàn)在，由加州理工學(xué)院（Caltech）生物學(xué)家Michael Elowitz領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)研究小組（Science揭示免疫細(xì)胞生成的秘密 ），朝著利用細(xì)胞自然進(jìn)化出的工具來(lái)重編程那樣的細(xì)胞記憶邁出了重要的一步。通過(guò)結(jié)合合成生物學(xué)方法及追蹤個(gè)別細(xì)胞行為的時(shí)間推移攝影術(shù)，他們確定了4種染色質(zhì)調(diào)控因子建立及控制了細(xì)胞維持一種基因表達(dá)特殊狀態(tài)——記住它的能力，甚至在建立這種狀態(tài)的信號(hào)消失后。

研究人員將他們的研究結(jié)果發(fā)布在2月12日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

Caltech 生物學(xué)和生物工程學(xué)教授、霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）研究員Elowitz說(shuō)：“我們對(duì)一些最重要的染色質(zhì)調(diào)控因子進(jìn)行了測(cè)試，不僅了解了自然狀況下利用它們的機(jī)制，還知道了每一個(gè)提供的特殊能力。我們正在擺弄它們以了解可以讓它們?yōu)槲覀冏鍪裁础?rdquo;

并非靠單個(gè)蛋白來(lái)編程所有的基因表達(dá)“記憶”，動(dòng)物細(xì)胞利用了成百上千不同的染色質(zhì)調(diào)控因子（Cell：染色質(zhì)調(diào)控因子組合圖譜 ）。這些蛋白每個(gè)基本上都是在做相同的事情——它們修飾DNA區(qū)域來(lái)改變基因表達(dá)。這提出了一個(gè)問(wèn)題：為什么細(xì)胞需要所有這些不同的染色質(zhì)調(diào)控因子？是這一系統(tǒng)中構(gòu)建了大量冗余，還是每個(gè)調(diào)控因子實(shí)際上都在做獨(dú)特的事情。如果是后者的話，合成生物學(xué)家想知道如何能夠最好地利用這些調(diào)控因子來(lái)作為工具，如何選擇理想的蛋白獲得某種效應(yīng)或一種特殊的細(xì)胞記憶。

為了尋找答案，研究人員轉(zhuǎn)而借助了Elowitz稱作為“構(gòu)建起來(lái)獲得了解”的一種方法。并沒(méi)有從復(fù)雜的過(guò)程入手，而是嘗試拆散了它的組件，研究人員由下而上構(gòu)建出了目標(biāo)生物學(xué)系統(tǒng)，為他們提供了一個(gè)機(jī)會(huì)真實(shí)地觀察伴隨他們誘導(dǎo)的每種改變發(fā)生了什么。

在這種情況下，是將不同的染色質(zhì)調(diào)控因子——4種基因沉默蛋白放到了一段特殊DNA上，觀察每一個(gè)的表現(xiàn)。為此，研究人員改造了細(xì)胞使得添加一種小分子可導(dǎo)致一個(gè)基因沉默調(diào)控因子結(jié)合熒光蛋白編碼基因附近的DNA。通過(guò)追蹤個(gè)別細(xì)胞中的熒光，研究人員可以很容易地確定這一調(diào)控因子是否關(guān)閉了該基因。研究人員還可以從DNA上釋放這一調(diào)控因子，看看基因記住其效應(yīng)的時(shí)間長(zhǎng)短。

盡管有成百上千的染色質(zhì)調(diào)控因子，它們可以被分為十多個(gè)更廣泛的類型。在這項(xiàng)研究中，研究人員測(cè)試了4種生物化學(xué)各異類型的調(diào)控因子。

Lacramioara Bintu說(shuō)：“我們進(jìn)行了各種嘗試，看不同的調(diào)控因子是否會(huì)賦予不同類型的行為。結(jié)果表明它們確是如此。”

在一個(gè)月的時(shí)間里，研究人員利用顯微鏡或流式細(xì)胞儀觀察了活細(xì)胞，利用細(xì)胞追蹤軟件和時(shí)間推移攝像觀察了個(gè)別細(xì)胞的生長(zhǎng)和分裂。在某些情況下，當(dāng)釋放一個(gè)調(diào)控因子后，細(xì)胞和它們的子細(xì)胞會(huì)數(shù)天保持黑暗，然后再發(fā)光，表明它們短暫地記住了這種修飾。在另外一些情況下，細(xì)胞不再發(fā)光，表明有更持久的記憶。

修飾后的基因總是處于三種狀態(tài)其中的一種——“醒著”并積極地合成蛋白，“睡著”、不活化但能夠在幾天內(nèi)醒來(lái)，或是“陷入昏迷”在30天內(nèi)無(wú)法醒來(lái)。在單個(gè)細(xì)胞中，基因總是處于完全開(kāi)啟或關(guān)閉狀態(tài)。

這使得研究人員獲得了驚人的發(fā)現(xiàn)：調(diào)控因子控制的并非是單個(gè)細(xì)胞中一種特殊基因的表達(dá)水平或程度，而是在群體中有多少細(xì)胞基因開(kāi)啟或關(guān)閉。

Elowitz說(shuō)：“你控制的是打開(kāi)或關(guān)閉某事物的概率。我們認(rèn)為這對(duì)于多細(xì)胞生物非常有用——在許多情況下，生物體或許想告訴細(xì)胞，‘我只是想30%的細(xì)胞分化。不需要所有細(xì)胞來(lái)做這件事。這一染色質(zhì)調(diào)控系統(tǒng)看起來(lái)為這樣的命令做好了準(zhǔn)備。’”

此外，研究人員發(fā)現(xiàn)， 4種染色質(zhì)調(diào)控因子每個(gè)給予的記憶類型都是不同的。“一個(gè)生成了持久的記憶，在整30天內(nèi)關(guān)閉了基因，讓部分細(xì)胞陷入昏迷。一個(gè)生成了短期的記憶，細(xì)胞很快就醒來(lái)。Bintu說(shuō)：“我們發(fā)現(xiàn)真正有趣的事情是，一些調(diào)控因子提供了混雜的記憶：某些細(xì)胞醒著而一部分的細(xì)胞仍然陷入深度昏迷。多少細(xì)胞陷入昏迷取決于你提供信號(hào)的時(shí)間——即染色質(zhì)調(diào)控因子附著的時(shí)間。”

未來(lái)，該研究小組計(jì)劃以相同的方式研究其他的染色質(zhì)調(diào)控因子，更好地了解細(xì)胞利用它們的許多方式，及它們有可能組合發(fā)揮作用的機(jī)制。從長(zhǎng)遠(yuǎn)來(lái)看，他們想將這些蛋白與其他細(xì)胞元件放到一起，開(kāi)始在合成回路中編程更復(fù)雜的發(fā)育行為。

Elowitz說(shuō)：“這是朝著時(shí)間可編程細(xì)胞療法這一遠(yuǎn)景邁出的一步。但我們也在解答更多基礎(chǔ)的問(wèn)題。我們看到了一個(gè)硬幣的兩名。在我們了解核心信號(hào)通路提供的功能之前我們將無(wú)法有效地編程細(xì)胞。”