來(lái)自四川大學(xué)、美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，與TP53丟失有關(guān)聯(lián)的片段缺失通過(guò)p53非依賴(lài)性機(jī)制驅(qū)動(dòng)了癌癥。這項(xiàng)研究工作發(fā)布在3月16日的《自然》（Nature）雜志上。

四川大學(xué)是這篇論文的第一研究機(jī)構(gòu)。文章的通訊作者是美國(guó)紀(jì)念斯隆凱特琳癌癥中心的Scott W. Lowe博士。四川大學(xué)的Yu Liu 和Chong Chen是文章的共同第一作者。

突變使得腫瘤抑制基因TP53喪失功能是人類(lèi)癌癥中最常見(jiàn)的事件，往往是通過(guò)“兩次擊中”機(jī)制而出現(xiàn)，涉及到一個(gè)等位基因錯(cuò)義突變，及包含另一個(gè)等位基因的染色體發(fā)生稱(chēng)作為“雜合子丟失”（ loss of heterozygosity）的片段缺失。盡管TP53錯(cuò)義突變也可以導(dǎo)致功能獲得性活性而影響腫瘤進(jìn)展，但目前尚不清楚除了TP53丟失外，通常涉及許多基因的缺失事件是否影響了腫瘤的發(fā)生。

在這篇文章中，研究人員證實(shí)人類(lèi)17p13.1的線性區(qū)域——4Mb的小鼠染色體11B3發(fā)生體細(xì)胞雜合缺失，相比Trp53缺失對(duì)淋巴瘤和白血病形成造成了更大的影響。機(jī)制研究證實(shí)，11B3缺失對(duì)腫瘤發(fā)生的影響與Eif5a和Alox15b（也叫做Alox8）基因共同缺失有關(guān)，這些基因受抑與Trp53缺失協(xié)同作用可導(dǎo)致更具侵襲性的癌癥。

新研究提供了令人信服的證據(jù)證實(shí)，在TP53丟失的效應(yīng)之外17p缺失賦予了其他的表型?？紤]到某些Trp53錯(cuò)義突變已確立的功能獲得性特性，研究結(jié)果表明這一在癌癥中最常見(jiàn)的體細(xì)胞事件促成了多種活性，它們獨(dú)立于Trp53失活發(fā)揮作用驅(qū)動(dòng)了腫瘤發(fā)生。因此，看起來(lái)有可能包含TP53損傷的腫瘤是根據(jù)TP53突變的特性及17p缺失的程度生成了不同的表型。

正因如此，在這篇文章中描述的模型對(duì)于精確解析不同17p結(jié)構(gòu)影響疾病發(fā)生及最終影響治療反應(yīng)的機(jī)制也將有用。更廣泛地說(shuō)，新研究提供了直接的體內(nèi)證據(jù)證明，片段缺失事件的發(fā)生可能是多個(gè)基因遭到破壞的選擇性?xún)?yōu)勢(shì)所致，并為解析這些常見(jiàn)而待研究的促癌病變提供了一張藍(lán)圖。

從1979年發(fā)現(xiàn)至今，P53已經(jīng)歷經(jīng)30年的歲月，30年說(shuō)長(zhǎng)不長(zhǎng)說(shuō)短不短，人們對(duì)P53基因的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了癌蛋白抗原—癌基因—抑癌基因的三重轉(zhuǎn)變，關(guān)于P53的文章層出不窮，每當(dāng)我們覺(jué)得離P53的真相接近之時(shí)才發(fā)現(xiàn)，P53仍是我們最熟悉的陌生人。

2015年10月，來(lái)自南京大學(xué)模式動(dòng)物研究所的研究人員證實(shí)，髓系中的p53調(diào)控炎癥微環(huán)境，抑制了腸腫瘤發(fā)生與侵襲。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在Cell Reports雜志上。

2015年9月，來(lái)自賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，侵襲性癌癥生長(zhǎng)及一些表觀遺傳改變與突變p53蛋白有關(guān)。在Nature雜志上這一研究小組描述了他們的研究結(jié)果以及對(duì)于一些難治癌癥的意義。

2015年7月，來(lái)自麻省總醫(yī)院，哈佛醫(yī)學(xué)院等處的研究人員發(fā)現(xiàn)p53能直接調(diào)控一種稱(chēng)為死亡結(jié)構(gòu)域（Death Domain 1α ，DD1α）的轉(zhuǎn)錄，這是免疫球蛋白超家族中的一員，出現(xiàn)在死細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞中，DD1α能作為促進(jìn)細(xì)胞清理的一種受體。相關(guān)成果公布在Science雜志上，這一發(fā)現(xiàn)也將對(duì)未來(lái)癌癥與自身免疫疾病的研究具有重要意義。