鎂離子是活體細(xì)胞內(nèi)含量最高的二價陽離子，在包括中樞神經(jīng)興奮性調(diào)控、生長發(fā)育等所有生命活動中發(fā)揮重要作用。雖然與鈣離子一樣同屬第二信使，但與鈣離子相比，人們對鎂離子跨膜轉(zhuǎn)運機(jī)制及生理病理功能的了解非常匱乏。迄今為止，哺乳動物中僅有兩類通透鎂離子的通道被發(fā)現(xiàn)。

中國科學(xué)院上海藥物研究所研究員高召兵和上?？萍即髮W(xué)助理教授王華翌的研究團(tuán)隊聯(lián)合攻關(guān)，證明程序性壞死執(zhí)刑蛋白MLKL（The mixed lineage kinase domain-like protein）形成一種新型陽離子通道，首次將離子通道、鎂離子與細(xì)胞程序性壞死聯(lián)系起來。

在此項研究中，上海藥物所研究人員采用脂雙層電生理系統(tǒng)成功記錄到MLKL介導(dǎo)的單通道電流，并成功分離純鎂離子介導(dǎo)的電流，證明了MLKL優(yōu)先通透鎂離子，對鈉、鉀通透性稍弱，但不通透鈣離子。同時采用突變半胱氨酸接觸能力掃描（Substituted Cysteine Accessibility Mutagenesis, SCAM)策略，研究人員在缺乏跨膜晶體結(jié)構(gòu)的情況下進(jìn)一步證明MLKL通道每個亞單位包含5個跨膜區(qū)段。MLKL的離子選擇性和5次跨膜的特點不同于所有已報道的通透鎂離子的通道，顯示出MLKL是一種新型陽離子通道。

程序性壞死是細(xì)胞死亡的一種重要形式。但作為程序性壞死信號通路最后一個關(guān)鍵蛋白和行刑者（executioner)，MLKL如何導(dǎo)致細(xì)胞死亡存在較大爭議。此前主要有兩種學(xué)說：其一推測MLKL或者開放下游通透鈣離子的通道引起鈣內(nèi)流，或者通過某種機(jī)制引起跨膜鈉離子流動，后果均導(dǎo)致胞內(nèi)離子失衡進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞死亡；其二則認(rèn)為MLKL本身形成可通透約10 kD大小分子的非選擇性的巨大孔道，破壞胞膜的完整性進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞死亡。

在該項研究中，研究人員證明MLKL本身形成一種新型陽離子通道，其通道活性與致細(xì)胞壞死能力正相關(guān)，回答了MLKL如何導(dǎo)致程序性壞死的重大難題。MLKL是哺乳動物中發(fā)現(xiàn)的第三個通透鎂離子的通道，該項工作將不僅有力推動鎂離子轉(zhuǎn)運機(jī)制和生理病理功能研究，也將為程序性壞死機(jī)制研究和與程序性壞死相關(guān)疾病的藥物研發(fā)提出新方向和新思路。

研究論文的第一作者為上海藥物所博士研究生夏冰清，共同作者為上海藥物所的方遂、陳學(xué)勤、陳培遠(yuǎn)和上?？萍即髮W(xué)的胡紅，通訊作者為高召兵和王華翌。

該項成果已于2016年4月在線發(fā)表于國際期刊《細(xì)胞研究》（Cell Research）。該工作得到了基金委、中科院、上海市科委等基金的資助。