端粒酶主要包括催化組分端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶(Telomerase reverse transcriptase, TERT)和端粒酶RNA組分(Telomerase RNA component, TERC),二者與其他端粒酶復合體亞基共同組裝成具有延伸端粒末端功能的全酶,在細胞衰老和腫瘤發(fā)生過程中發(fā)揮關(guān)鍵的作用。

端粒酶調(diào)控的分子機制復雜,調(diào)控過程包括組裝前各組分的轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)、轉(zhuǎn)錄后調(diào)控、翻譯后修飾以及亞細胞定位的調(diào)控,還包括組裝過程中各組分的運輸和裝配的調(diào)控,以及組裝后募集到端粒末端的調(diào)控。來自軍事醫(yī)學科學院生物工程研究所的研究人員從以上幾個方面對端粒酶的調(diào)控機制進行了綜述,旨在為端粒酶相關(guān)領(lǐng)域的研究以及開發(fā)以端粒酶為靶點的藥物奠定理論基礎(chǔ)。

端粒(Telomere)是真核細胞線性染色體末端的一小段DNA與蛋白質(zhì)的復合體，這一小段DNA又稱為端粒DNA，由TTAGGG串聯(lián)重復而成的寡核苷酸序列組成，同時端粒DNA也是一個3′端富含鳥嘌呤的單鏈突出序列。研究表明，端粒末端通過3單鏈突出侵入到端粒的雙鏈中，形成一個套鎖樣結(jié)構(gòu)——T-loop，然后端粒結(jié)合蛋白與其結(jié)合以保持此結(jié)構(gòu)穩(wěn)定。

維持端粒長度的主要機制是通過端粒酶對端粒重復序列進行延伸，同時細胞中也存在一種不依賴端粒酶的端粒延伸機制，稱為端粒的替代延伸途徑(Alternative lengthening of telomeres, ALT)，其主要機制是同源重組。大部分癌細胞都利用完整的RNA分子作為端粒DNA反轉(zhuǎn)錄合成的模板，通過端粒酶依賴途徑進行染色體末端更新。通常情況下，正常細胞的端粒酶活性主要存在于胚胎細胞、精子細胞和干細胞中，而體細胞幾乎完全缺乏，但是大部分癌細胞具有端粒酶活性，為癌癥檢測和治療提供了重要靶標。

端粒酶調(diào)控的分子機制是多層次的，調(diào)控過程涉及蛋白和RNA合成、加工、端粒酶裝配和亞細胞定位以及端粒酶到端粒的招募中的每一環(huán)節(jié)。這篇綜述從端粒酶表達水平的調(diào)控、端粒酶裝配與運輸?shù)恼{(diào)控、端粒末端對端粒酶的調(diào)控等幾個方面對端粒酶的調(diào)控機制進行了介紹。

作者指出，對端粒酶的深入研究逐漸揭示了腫瘤細胞的端粒酶活性與細胞衰老之間的聯(lián)系，如正常細胞可以通過遺傳操作轉(zhuǎn)入TERT亞基使其獲得端粒酶活性而發(fā)生永生化逃避衰老等。近期關(guān)于端粒酶的研究逐漸揭示了輔助蛋白在維持端粒酶復合體活性和功能方面的重要作用，對這些輔助蛋白的深入研究開創(chuàng)了靶向端粒酶輔助蛋白而間接抑制端粒酶活性治療癌癥的新方法。

總之，端粒酶活性的調(diào)節(jié)包含多個調(diào)控因素：TERT水平的調(diào)控、轉(zhuǎn)錄后修飾、運輸、定位、最終構(gòu)象的調(diào)控以及在端粒酶復合體裝配過程中與輔助蛋白的相互作用的調(diào)控，這些端粒酶調(diào)控研究為癌癥的治療提供了許多值得探索的重要靶標。

目前端粒酶調(diào)控的許多內(nèi)容都已被詳細的研究探討，為進一步發(fā)現(xiàn)調(diào)控端粒酶活性的分子奠定了基礎(chǔ)。如伊美司他(Imetelstat)是一個合成分子，在端粒酶的活性位點區(qū)域結(jié)合端粒酶RNA組分并降低了端粒酶活性。姜黃素(Curcumin)被證明在某些類型的癌癥中可以抑制端粒酶活性，這種抑制可能是使從TERT上解離的HSP-90和p23伴侶蛋白不能易位到細胞核。萊菔硫烷(Sulforaphane)已經(jīng)被證明可以導致TERT的表達水平和磷酸化水平降低，阻止了向細胞核的易位。然而，鮮有證據(jù)表明我們可以通過靶向Dyskerin、GAR1、Nop10和NHP2等端粒酶復合體的其他組分而改變端粒酶活性，這些問題在間接應(yīng)用抗端粒治療癌癥的道路上給我們留下了探索的機會。