C型尼曼匹克病（Niemann-Pick disease type C，NPC）是一種致命的代謝病，因參與膽固醇代謝的酶缺乏而引起。近日，由華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)出一種基于質(zhì)譜的方法，可篩查新生兒中的這種疾病。此成果近日發(fā)表在《Science Translational Medicine》上。

Daniel Ory領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照相比，NPC患者的膽汁酸水平增高，于是設(shè)計(jì)出一種質(zhì)譜方法，來(lái)檢測(cè)干血斑中的膽汁酸。研究發(fā)現(xiàn)，這種檢測(cè)能高度敏感且特異地區(qū)分NPC患者與對(duì)照。

C型尼曼匹克病是一種常染色體隱性遺傳病，表現(xiàn)為過(guò)量的膽固醇堆積在肝臟和脾臟，而過(guò)量的脂質(zhì)堆積在腦部。這種疾病在過(guò)去是無(wú)法治愈的，但新的治療方法正處于臨床試驗(yàn)中。不過(guò)，NPC的診斷往往會(huì)延誤，因?yàn)樗脑缙诎Y狀不明顯，于是研究人員希望開發(fā)出一種檢測(cè)，在神經(jīng)系統(tǒng)的癥狀出現(xiàn)之前實(shí)現(xiàn)診斷和治療。

Ory及其同事將分析的重點(diǎn)放在膽汁酸上，因?yàn)檠芯勘砻?，膽汁酸受到固醇代謝變化的影響。利用三層靶向代謝組學(xué)方法，研究人員鎖定了三種候選的膽汁酸，它們?cè)?span lang="EN-US">NPC1患者的血漿中升高，但對(duì)照沒(méi)有。膽汁酸A和B分別升高41和144倍，膽汁酸C升高6倍。

通過(guò)組合高分辨率質(zhì)譜、氫/氘交換質(zhì)譜和高分辨率串聯(lián)質(zhì)樸，研究人員試圖解析這些未知膽汁酸的結(jié)構(gòu)?；谒鼈兊暮少|(zhì)比、氫/氘交換和可能的羥基位置，研究人員提出膽汁酸A和B分別是5 α-cholanic acid-3β,5α,6β-triol和5 α-cholanic acid-3β,5α,6β-triol N-(carboxymethyl)-amide。這些膽汁酸是3β,5α,6β三羥膽甾烷的代謝產(chǎn)物。

在確認(rèn)這些膽汁酸可通過(guò)干血斑測(cè)定之后，Ory及其同事著手開發(fā)出一種檢測(cè)，以檢測(cè)干血斑中的膽汁酸B。他們采用了兩層的策略，其中第一層使用短的2.2分鐘LC條件，第二層使用長(zhǎng)的7分鐘LC條件。通過(guò)這種方法，他們每天大約可分析500個(gè)樣本，在第一層方法無(wú)法分辨后才進(jìn)行第二層的分析。

為了建立截?cái)嘀?，研究人員分析了1013名對(duì)照、130名NPC1攜帶者和25名NPC1患者的干血斑樣本，得到每個(gè)組的參考范圍。他們報(bào)告稱，13.5 ng/ml的截?cái)嘀但@得了100%的敏感性和特異性，只有一個(gè)正常樣本需要接受第二層檢測(cè)。

“對(duì)新生兒進(jìn)行廣泛的NPC篩查，將避免診斷延誤，”作者認(rèn)為。“這個(gè)無(wú)癥狀期的藥物干預(yù)和非藥物支持治療有望明顯延緩疾病進(jìn)展，并延長(zhǎng)生命。”