最近，來(lái)自美國(guó)幾所主要大學(xué)和俄羅斯ITMO大學(xué)的研究人員，在肺癌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了一些新的驅(qū)動(dòng)突變（driver mutations），可能用于基因靶向治療和免疫治療。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最新一期的《Nature Genetics》雜志。

在這項(xiàng)研究中，研究人員檢查了來(lái)自于兩種最常見肺癌類型的1144個(gè)基因組分析譜：肺腺癌和肺鱗狀細(xì)胞癌。這項(xiàng)研究的高度統(tǒng)計(jì)顯著性，可讓研究人員能夠識(shí)別影響幾個(gè)蛋白質(zhì)（負(fù)責(zé)細(xì)胞中的信號(hào)）的新型驅(qū)動(dòng)突變。在這項(xiàng)研究中，科學(xué)家使用統(tǒng)計(jì)方法，來(lái)區(qū)分驅(qū)動(dòng)突變和所謂的過(guò)客突變（passenger mutations），這些突變發(fā)生在癌癥的發(fā)展過(guò)程中，但不會(huì)引發(fā)腫瘤生長(zhǎng)。

總的來(lái)說(shuō)，科學(xué)家們?cè)诜蜗侔┲邪l(fā)現(xiàn)了38個(gè)顯著突變的基因，在肺鱗狀細(xì)胞癌中發(fā)現(xiàn)了20個(gè)突變的基因。然而，只有6個(gè)突變基因在這兩種類型腫瘤之間是共享的，從而表明，盡管這兩種類型腫瘤出現(xiàn)在相同的器官，但是它們相互之間的區(qū)別很明顯。所確定的基因組突變與其他19種癌癥類型對(duì)比發(fā)現(xiàn)，與肺腺癌相比，肺鱗狀細(xì)胞癌更類似于頭頸部腫瘤和一小部分膀胱癌。

另外，這項(xiàng)研究在大多數(shù)的肺癌病例中，還確定了幾個(gè)預(yù)測(cè)的新表位（neoepitopes）——可能被免疫系統(tǒng)識(shí)別的蛋白質(zhì)片段，并作為標(biāo)記來(lái)識(shí)別和對(duì)抗癌癥。因此，47%的肺腺癌和53%的肺鱗狀細(xì)胞癌樣本具有至少5個(gè)預(yù)測(cè)的neoepitopes，從而指出了一種免疫療法——這種類型的治療旨在利用病人自身的免疫系統(tǒng)。

本文第一作者、麻省理工學(xué)院（MIT）和哈佛大學(xué)布羅德研究所的博士后Joshua Campbell指出：“我們已經(jīng)確定了幾個(gè)不同的復(fù)發(fā)性突變，可能會(huì)被免疫系統(tǒng)識(shí)別，因此將是癌癥疫苗強(qiáng)有力的候選者。”

與化療和放療相比，免疫治療具有潛在的優(yōu)勢(shì)，因?yàn)樵瓌t上它可靶定腫瘤細(xì)胞，而避開健康細(xì)胞。ITMO大學(xué)的研究人員Anton Aleksandrov 參與了這項(xiàng)免疫學(xué)研究的軟件開發(fā)，他指出：“免疫系統(tǒng)是高度選擇性的；我們只需要表明我們的有機(jī)體，它沒有注意到真正重要的東西。細(xì)胞不斷地給免疫系統(tǒng)提供稱為抗原表位的蛋白質(zhì)片段。如果由于某種原因，免疫系統(tǒng)不能捕捉突變蛋白的抗原表位，并錯(cuò)過(guò)它，就可能出現(xiàn)腫瘤。尋找可被患者免疫系統(tǒng)檢測(cè)到的抗原表位，對(duì)于癌癥個(gè)性化療法的發(fā)展是至關(guān)重要的。連接到蛋白質(zhì)，新表位將促使免疫系統(tǒng)到達(dá)需要幫助的地方。”

以前，研究人員認(rèn)為，主要的驅(qū)動(dòng)突變?cè)诜蜗侔┖头西[狀細(xì)胞癌之間是類似的。然而，這項(xiàng)新研究表明，潛在的細(xì)胞類型是一個(gè)關(guān)鍵因素，決定著這些突變是否導(dǎo)致細(xì)胞增長(zhǎng)和不受控制地增殖。

Campbell補(bǔ)充道：“未來(lái)還需要研究確定，是什么允許一個(gè)基因的突變導(dǎo)致了一種類型的細(xì)胞不受控制的增長(zhǎng)，而不是另一種類型的細(xì)胞。這些見解將會(huì)讓我們更完整地理解參與腫瘤生長(zhǎng)的分子途徑，并幫助我們?cè)O(shè)計(jì)出更好的藥物。”

肺癌是全球最常見的癌癥，死亡數(shù)量居首。每年，有超過(guò)500萬(wàn)例肺癌登記，其中85%屬于非小細(xì)胞肺癌。這種類型的肺癌，主要是由兩個(gè)亞型代表：肺腺癌和肺鱗狀細(xì)胞癌。它們可能起源于不同的環(huán)境因素或生物過(guò)程，但吸煙并不總是主要原因。

在這項(xiàng)工作中，科學(xué)家也估計(jì)了每種腫瘤中來(lái)自于吸煙的突變，在肺腺癌中，發(fā)現(xiàn)一小部分腫瘤具有很少的吸煙相關(guān)突變；這種腫瘤的樣本主要來(lái)自于非吸煙者。這一事實(shí)通過(guò)流行病學(xué)數(shù)據(jù)得以驗(yàn)證，從而支持一個(gè)想法：肺癌可能源自吸煙以外的主要因素。

為了得到關(guān)于“致癌作用的分子機(jī)制和免疫治療的適用性”的信息，科學(xué)家使用了外顯子組測(cè)序技術(shù)。測(cè)序可能涉及“閱讀”我們基因組中的所有核苷酸序列。然而，外顯子組測(cè)序，將掃描區(qū)域減少到了1%的基因組——包含所有已知的基因，可導(dǎo)致正確閱讀和蛋白質(zhì)合成。據(jù)我們所知，通常是外顯子組突變導(dǎo)致了人類疾病中的嚴(yán)重破壞。

近幾個(gè)月，肺癌研究領(lǐng)域也相繼報(bào)道了一系列的進(jìn)展。今年1月份，在小鼠中開展的一項(xiàng)新研究表明，攜帶KRAS相關(guān)基因突變的癌癥患者，可能受益于一種三聯(lián)療法——兩種實(shí)驗(yàn)藥物加上放射治療。該研究結(jié)果發(fā)表在最近的《Clinical Cancer Research》（華人學(xué)者：抗擊肺癌的三重組合拳）。同期，來(lái)自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Huibin Tang和Joseph B Shrager在國(guó)際學(xué)術(shù)期刊《EMBO Molecular Medicine》發(fā)表一項(xiàng)研究指出，隨著CRISPR/Cas技術(shù)的改進(jìn)與成熟，將這種分子手術(shù)方法與傳統(tǒng)手術(shù)、放療和/或TKI治療相結(jié)合，將有可能顯著提高攜帶EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌患者的生存率（CRISPR基因編輯助力肺癌治療）。3月份，美國(guó)托馬斯杰弗遜大學(xué)Sidney Kimmel癌癥中心的研究人員發(fā)現(xiàn)，與正常細(xì)胞相比，Nit1在普通肺癌細(xì)胞中是顯著生產(chǎn)過(guò)剩的，而當(dāng)Nit1被沉默時(shí)，肺腫瘤的生長(zhǎng)受到抑制。他們的研究結(jié)果發(fā)表在《Oncotarget》雜志。