生活在我們腸道中的有益菌群（腸道微生物組）對免疫系統(tǒng)的發(fā)育和功能起重要作用。越來越多的證據(jù)表明，某些益生菌（將有益菌導(dǎo)入腸道中去的治療方法）可以幫助緩解一些腸道疾病，如克羅恩病的某些癥狀。通過研究克羅恩病遺傳風(fēng)險因子與腸道細(xì)菌之間的相互作用，加州理工學(xué)院（Caltech）的研究人員發(fā)現(xiàn)了某些患者中這一疾病新的潛在病因，這一信息或許可促進(jìn)益生菌療法和個體化治療的發(fā)展。

他們的研究結(jié)果在線發(fā)布在5月5日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

以往，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)克羅恩病患者常常表現(xiàn)出他們的基因組及腸道微生物組均發(fā)生了改變。200多個基因牽涉對克羅恩病易感性起作用。多年來，這一領(lǐng)域的研究人員認(rèn)為這些基因是通過感知致病菌及調(diào)動免疫反應(yīng)殺死有害的細(xì)菌來正常發(fā)揮作用；當(dāng)這些基因發(fā)生缺陷時，致病菌會在腸道中存活、繁殖，導(dǎo)致疾病。

論文的第一作者、加州理工學(xué)院生物學(xué)與生物工程學(xué)博士后學(xué)者Hiutung Chu說：“盡管我們相信這一切都是真的，在這項(xiàng)研究中我們很想看看，一些對感知致病菌起重要作用的基因是否也在感知促進(jìn)免疫健康的有益菌時發(fā)揮重要作用。通常，來自這些有益共生菌的信號會促進(jìn)抗炎反應(yīng)，抑制腸道中的炎癥。然而，感知及響應(yīng)致病菌的基因發(fā)生突變也會損害對有益菌的反應(yīng)。因此，這是對現(xiàn)有教條的一次新編撰。”

為了闡明這一點(diǎn)，Chu和微生物教授Sarkis Mazmanian實(shí)驗(yàn)室的同事們，設(shè)計出了幾項(xiàng)實(shí)驗(yàn)來研究一些遺傳突變可能破壞一種已知的有益細(xì)菌：脆弱擬桿菌（Bacteroides fragilis）免疫增強(qiáng)效應(yīng)的機(jī)制。研究人員利用脆弱擬桿菌處理攜帶無功能版本ATG16L1和 NOD2基因的小鼠來測試了他們的新理論。當(dāng)前已知，ATG16L1和 NOD2基因在克羅恩病風(fēng)險中起作用。

研究人員發(fā)現(xiàn)如果缺失其中的一個基因，小鼠無法響應(yīng)脆弱擬桿菌形成疾病保護(hù)免疫細(xì)胞——調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，甚至在用脆弱擬桿菌治療后，ATG16L1缺陷腸病小鼠模型的一些癥狀仍未發(fā)生改變。

Chu和Mazmanian隨后獲得了來自Cedars-Sinai醫(yī)學(xué)中心健康患者與克羅恩病患者的血液樣本。Chu說：“我們看到某些患者的免疫細(xì)胞響應(yīng)脆弱擬桿菌，而來自另一些患者的免疫細(xì)胞根本不響應(yīng)。由于已經(jīng)對來自Cedars的這些細(xì)胞進(jìn)行了基因分型，我們能夠匹配我們的結(jié)果及患者的基因型：攜帶保護(hù)版本ATG16L1的個體其免疫細(xì)胞響應(yīng)治療，而攜帶突變版本ATG16L1基因的患者不會對脆弱擬桿菌產(chǎn)生抗炎反應(yīng)。”

Mazmanian說，研究結(jié)果表明這些基因的錯誤版本可以兩種不同的方式：無法幫助破壞致病菌，及阻止通常由“好”細(xì)菌引起的有益免疫信號引起克羅恩病。“Hiutung證實(shí)人類微生物組中一些特異的細(xì)菌似乎利用了通常參與殺死細(xì)菌的這些基因編碼的信號通路，向宿主發(fā)出有益的信號。”

Mazmanian說，這項(xiàng)研究工作揭示出了基因組與微生物組之間的重要關(guān)系，或許有一天可以利用它來改善臨床實(shí)驗(yàn)中使用益生菌。“例如，我們以往的研究工作提出利用脆弱擬桿菌作為某些疾病的益生菌療法。新研究揭示某些群體不能從這類治療中受益是因?yàn)樗麄冇羞@一遺傳易感性。現(xiàn)在，一些臨床試驗(yàn)沒有很好地去鑒別哪些患者有可能對治療做出最好的反應(yīng)，但我們在小鼠模型中完成的試驗(yàn)表明，從概念上講，你可以設(shè)計出更有效的臨床試驗(yàn)。”

克羅恩病是以腸道，尤其是大腸和小腸的炎癥為主要特征的一種疾病。盡管有許多治療方法試圖調(diào)節(jié)或抑制免疫系統(tǒng)，但它們并不總是起效，并具有嚴(yán)重的副作用。根據(jù)一項(xiàng)臨床試驗(yàn)發(fā)布的結(jié)果，采用具有漫長、曲折歷史的一種方法策略，一種新藥似乎可以減輕克羅恩病的癥狀。

為了在生病期間保護(hù)腸道細(xì)菌，生病小鼠的腸道中生成了一種特殊的糖類來作為微生物群的食物及維持健康的微生物平衡。這一保護(hù)性的機(jī)制似乎還幫助抵抗了其他有害的病原體，其遭到破壞有可能在人類的一些疾病如克羅恩病中發(fā)揮了作用。來自芝加哥大學(xué)的科學(xué)家們將這些研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在了2014年的Nature雜志上。

2014年在Nature Medicine發(fā)表的一項(xiàng)研究中，美國辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心的科學(xué)家報道稱，他們的工作為研究許多可引起腸衰竭的疾病和狀況，從出生時就出現(xiàn)的遺傳病，到生命后期出現(xiàn)的疾病，如癌癥和克羅恩病，提供了一種新的方法。這些研究也會推進(jìn)可替代損壞人體腸道的組織培育的長期目標(biāo)。”