來自梅奧臨床醫(yī)學院、明尼蘇達大學和中科院生物物理研究所等機構(gòu)的研究人員證實，組蛋白H3.3K36M突變重編程了成軟骨細胞瘤（chondroblastomas）的表觀基因組。這一重要的研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在5月26日的《科學》（Science）雜志上。

領(lǐng)導這一研究的是著名分子生物學家、梅奧臨床醫(yī)學院的張志國（Zhiguo Zhang）教授。其早年畢業(yè)于國防科技大學應用化學專業(yè)，后于中國科學院大連化學物理研究所獲得碩士學位，主要進行表觀遺傳方面的研究，近年在Science、Cell等權(quán)威期刊發(fā)表了大量重要的研究成果。

2007年，張志國教授發(fā)現(xiàn)Ty1轉(zhuǎn)座基因的蛋白產(chǎn)物109（Rtt109）是一種特殊的組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶。相關(guān)文章刊登于Science雜志上。

2008年，張志國領(lǐng)導研究人員發(fā)現(xiàn)了DNA復制－核小體組裝過程中組蛋白乙?；淖饔茫瑸檫M一步研究組蛋白乙?；?，以及表觀遺傳學提出了新的觀點。這一研究成果公布Cell雜志上。

2013年，張志國領(lǐng)導梅奧診所的研究者指出，一種稱為Cul4的分子有助于DNA包裝組蛋白結(jié)合到DNA上——這是將大量的遺傳密碼壓縮成能放入每個細胞的緊密線型結(jié)構(gòu)中不可或缺的一步。當DNA沒有被正確包裝時，可能就會引起基因組的不穩(wěn)定性，表現(xiàn)出許多癌癥的特征。這項研究發(fā)表在Cell雜志上。

成軟骨細胞瘤又名軟骨母細胞瘤，是較少見的原發(fā)骨腫瘤，雖屬良性腫瘤，但有一定的局部復發(fā)率，且轉(zhuǎn)移并死亡的報道。成軟骨細胞瘤常見于10-25歲的青年人，好發(fā)于四肢長骨的骨骺、骨突，最常受累部位為肱骨近端、股骨近端、股骨遠端和脛骨近端。癥狀出現(xiàn)晚且輕，表現(xiàn)為疼痛、關(guān)節(jié)功能受限、肌肉萎縮。

近期，有研究報道在成軟骨細胞瘤中組蛋白H3變體H3.3的編碼基因頻繁突變。此外，在外源性表達H3.3K36M突變的哺乳動物細胞中內(nèi)源性組蛋白H3的H3K36me2和H3K36me3整體下降。然而目前尚不清楚這一突變蛋白是如何影響內(nèi)源性組蛋白H3K36甲基化的，及H3.3K36M突變促進這種腫瘤發(fā)生的機制。

在這篇Science文章中，研究人員證實在成軟骨細胞瘤和H3.3K36M遺傳突變的軟骨細胞中H3K36甲基化整體下降，其原因在于H3.3K36M突變蛋白抑制了至少兩種H3K36甲基轉(zhuǎn)移酶MMSET和SETD2。在H3.3K36M細胞中基因表達發(fā)生改變及具有H3K36me2和H3K36me3的基因富集于一些信號通路中。此外，H3.3K36M軟骨細胞顯示出癌細胞的幾種標志，包括形成克隆的能力提高，抵抗凋亡和分化缺陷等。

這些研究證實，部分通過改變癌癥相關(guān)基因表達，H3.3K36M蛋白重編程了H3K36甲基化景觀，促成了腫瘤發(fā)生。