大約15%的多發(fā)性硬化癥（MS）病例是遺傳性的，但之前研究人員未發(fā)現(xiàn)疾病風險與特定遺傳變異之間的關(guān)聯(lián)。如今，一個加拿大的研究團隊打破了這一現(xiàn)狀，在《Neuron》雜志上發(fā)表了與某些病例直接相關(guān)的基因突變。

多發(fā)性硬化癥是一種神經(jīng)退行性疾病，其中保護神經(jīng)纖維的髓鞘受到免疫系統(tǒng)的攻擊，擾亂了大腦與身體之間的信息流動。在美國，大約有25-35萬人受到這種疾病的影響，而對于比較嚴重的患者，現(xiàn)有的療法很少。

“人們對疾病發(fā)生時的生物過程知之甚少，而這一發(fā)現(xiàn)有望推動新療法的開發(fā)，去解決根本原因，而不僅僅是減輕癥狀，”文章的資深作者，英屬哥倫比亞大學醫(yī)學遺傳學系的助理教授Carles Vilariño-Güell談道。

研究人員查看了加拿大近2000個家庭的外顯子組測序和Sanger測序的數(shù)據(jù)，其中包括2053名多發(fā)性硬化癥患者和799名健康對照個體。這些是由加拿大多發(fā)性硬化癥遺傳易感性合作項目提供的。之后，他們鑒定出變異并深入分析，以確定它們是否是共享的基因特征。

研究人員在NR1H3基因中發(fā)現(xiàn)了一個錯義突變，可導致其基因產(chǎn)物的功能喪失。NR1H3基因編碼肝X受體α（LXRA）蛋白，它與維甲類X受體形成異源二聚體復合物。多發(fā)性硬化癥家族中鑒定的突變位于配體結(jié)合結(jié)構(gòu)域，與異源二聚化有關(guān)。

之前的研究表明，NR1H3敲除的小鼠存在神經(jīng)方面的問題，包括髓鞘生產(chǎn)減少。“這是明確的證據(jù)，支持這一突變在生物學功能方面的后果，有缺陷的LXRA蛋白導致家族性的多發(fā)性硬化癥發(fā)生，”另一位資深作者Weihong Song說。

研究小組發(fā)現(xiàn)，攜帶NR1H3突變的人有70%的幾率發(fā)展成多發(fā)性硬化癥。盡管突變只在千分之一的患者身上找到，但研究人員在同一基因上發(fā)現(xiàn)了常見變異，它們也是患病的風險因素。即使患者不攜帶這個罕見突變，但針對這一通路的治療仍有可能幫助他們。

研究人員認為，這一基因突變的發(fā)現(xiàn)將幫助他們開發(fā)多發(fā)性硬化癥的細胞和動物模型，這些模型與人類疾病在生理上是相關(guān)的，但是之前一直無法建立。“這些模型將為我們研究疾病背后的機制，以及篩查靶向藥物提供了一種很好的方法，”Song說。

盡管多發(fā)性硬化癥的研究仍在早期階段，但人們有意借助其他疾病中的此通路進行藥物開發(fā)，包括動脈粥樣硬化。“如果我們能夠重新利用一些實驗性藥物，也許能縮短MS靶向性治療的開發(fā)時間，”Vilariño-Güell博士如是說。